第4章药物的分布.ppt

Drug Distribution 药剂教研室 王 秀 Teaching Objective 掌握 药物的分布过程及影响因素; 表观分布容积的意义; 熟悉 蛋白结合与药效的关系; 了解 药物从血液循环或淋巴系统分布的特点。 §1 概述（Intruduction) Distribution:药物进入血浆后，在血液和组织之间的转运过程。 意义： 1.影响药效→有效性 2.与药物毒性有关→安全性 3.指导制剂设计→高效低毒 一、血液循环与血管透过性 （一）血流速度 : 　 快速组织：脑、肝、肾 　 中速组织：肌肉、皮肤 　　慢速组织：脂肪、结缔组织 （二）血管通透性 不同脏器毛细血管壁的透过性不同： 肝：管壁有缺口，透过性高 脑、脊髓：内壁结构致密 影响药物与血浆蛋白结合的因素 药物因素 理化性质、与蛋白亲和力、剂量、药物相互作用 生物因素 种属差异、性别、病理和生理状态 三、药物的理化性质 2、药物理化性质的影响： 脂溶性： 分子量： 四、药物与组织的亲和力 １、与靶部位亲和力高： 增强和延长药效 ２、与非靶部位亲和力高：贮库作用。 蛋白结合率测定方法： 实验方法 1.平衡透析法 2.超滤法 3.凝胶过滤法 4.高效亲和色谱法(HPAC) 5.微透析法 血浆蛋白结合试验的要求（化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则） 1）选择一种方法进行至少3个浓度（包括有效浓度）的血浆蛋白结合试验，每个浓度至少重复试验三次，以了解药物的血浆蛋白结合率是否有浓度依赖性。 2）根据药理毒理研究所采用的动物种属，进行动物与人血浆蛋白结合率比较试验，预测动物与人在药效和毒性反应方面的相关性。 3）蛋白结合率高于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试验，即选择临床上有可能合并使用的高蛋白结合率药物，考察对所研究药物蛋白结合率的影响。 利用药物结合的平衡原理 测定药物游离浓度最常用的方法。 优点,：简单、经济、受实验因素干扰小等 缺点: 1) 透析平衡时间较长； 2) 血浆和缓冲液的pH值以及离子强度必须严格控制； 3) 受稀释作用、体积迁移效应的影响； 4) 非特异性的透析设备表面的药物吸附效应。 国外采用96 孔平衡透析装置进行血浆蛋白结合率的测定 举例：汉黄芩素在人、大鼠血浆中蛋白结合率 实验方法（平衡透析法） 透析袋外药物起始浓度分别为0.1、1.0和5μg/ml （pH 7.40的0.02mol/L 磷酸盐缓冲液，内含0.15mol/L氯化钠），每个浓度重复3次。 袋内为0.5ml空白血浆。置4℃冰箱中放置72小时后，测定袋内外药物浓度。 另取3份，袋外起始浓度为1.0μg/ml，袋内用0.5ml缓冲液代替血浆，作为空白对照，以考察药物与半透膜有无结合。 举例：汉黄芩素在人、大鼠血浆中蛋白结合率 2 计算 血浆蛋白结合率计算公式: §3 　淋巴系统转运 流速：1.0-1.6ml/（kg?h） 流入血管量：每天1-2L 从血液向淋巴液的转运速度 　肝 ?肠 ?颈部? 皮肤 ? 肌肉 ?5000的大分子，主要选择淋巴转运 淋巴循环可避免首过效应 §4 脑内分布 1、分布屏障：血脑屏障 2、药物转运方式：被动转运 服从pH分配假说 3、鼻腔给药可绕过屏障 A 型题 1.药物和血浆蛋白结合的特点有 A.结合型与游离型存在动态平衡 B.无竞争 C.结合率取决于血液PH D.无饱和性 E.结合型可自由扩散 2.药物与血浆蛋白结合后 A.能透过血管壁 B.能由肾小球滤过 C.能经肝代谢 D.不能透过胎盘屏障 E.能透过血脑屏障 问答：药物分布对药物的疗效有何影响？ * Chapter 4  分布的描述 表观分布容积 Vd(L或L/kg) 定义： Vd = A / C0 体内总药量 分布平衡时的血浓 例：一患者，体重70kg，口服0.5mg地高辛，平衡时测得血浓为0.78 ?g/L，求Vd？ §２ Factors influencing drug distribution binding to plasma protein Ｄ＋Ｐ　　 ＤＰ ＤＰ 暂失活性 暂时贮存 难以跨膜转运 不易排泄 有竟争置换作用 二、药物与血浆蛋白结合能力 血浆蛋白： 　　１、白蛋白：６０％, 酸性药物结合 　　２、?１－酸性糖蛋白:碱性或中性药 　　３、脂蛋