课件：肿瘤免疫08.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 抗体导向酶前体药物疗法 溶酶体内 降解性的导向治疗药物 生长因子受体单抗 抗血管 人源化抗体 抗体库技术 所有抗体可变区基因 + plasmid, phage Ag fish out 特异的 Ab 问题:未免疫 亲合力低 完全性 新的思维： 主动免疫治疗（疫苗） 肿瘤疫苗或主动特异性免疫治疗（Active Specific Immunotherapy,ASI) 又称肿瘤疫苗治疗：利用肿瘤细胞（或肿瘤抗原）或和修饰过的肿瘤细胞物质，诱导机体的特异性抗肿瘤活性，以阻止肿瘤的生长、扩散和复发。  主要在于提高抗原性、 刺激免疫反应能力 肿瘤ASI的条件 分类 粗制抗原+佐剂 小分子肽 细胞：灭活、 凋亡 基因工程疫苗 核酸疫苗： DNA、RNA 抗独特型抗体 异种疫苗 DC疫苗 活的肿瘤细胞疫苗 用自体或异体瘤细胞制成，仅见于动物试验 灭活的肿瘤细胞疫苗 制备简便、易行，但有一定盲目性。 修饰或改变的肿瘤细胞疫苗 物理：加热、冷冻、照射 化学：碘乙酸盐、牛血清白蛋白 重组病毒疫苗 用酶处理肿瘤细胞如刀豆素A、霍乱弧菌神经氨酸酶、木瓜蛋白酶（papain）或ConA等，可去除肿瘤细胞表面的唾液酸暴露肿瘤抗原，增强其免疫原性 共刺激分子修饰肿瘤细胞 加入BCG佐剂或预先给予环磷酰胺等处理肿瘤细胞 亚细胞成分疫苗 提取分离细胞膜成分、粗制的细胞浸出物及纯化可溶性表面TAA而制得疫苗 人工合成抗原多肽 免疫机制研究发现CD8+T细胞所认别的是蛋白质一级结构中的一小段肽。有一些小肽合成成功，并作为瘤苗进行了一些研究。 基因工程疫苗 采用基因转导的方法以某些功能基因修饰肿瘤细胞，提高其免疫原性或活化效应细胞的能力，制成的疫苗称为转基因疫苗。 基因工程疫苗：用逆转录病毒、腺病毒等载体将外源基因靶向导入肿瘤细胞内 重组病毒疫苗外源基因与灭活病毒 (如SV40、痘苗病毒、腺病毒等 )重组后制成的疫苗 将相关基因导入抗原提呈细胞 细胞因子基因工程瘤苗　 IL-2、 IL-4 、IL-6、IL-7 、TNF、 IFN-γ 、M-CSF 、GM-CSF ,IL-12、 Flt3 、 MHC抗原和共刺激分子、粘附分子基因瘤苗 B7多基因导入 MHC-I 、 MHC-II B7和IL-12基因导入Lewis肺癌，其诱导的CTL活性比单独基因导入的疫苗诱导的CTL活性强的多 肿瘤抗原基因瘤苗 HER2/neu、CEA、MART-1、gp100、MAGE、酪胺酸酶等。 新基因 将编码上述肿瘤抗原的基因转导到肿瘤细胞中，可有效提高瘤苗免疫原性。 肿瘤抗原基因修饰DC等抗原提呈细胞更是一种值得重视的瘤苗设计方案。 核酸疫苗 即裸DNA肿瘤疫苗。将携带肿瘤抗原基因(特定编码序列及含有必要表达调控原件)的表达型质粒，通过基因枪皮内注射、肌注、脂质体包裹等手段，直接在体内表达，诱导高特异性的抗肿瘤免疫应答。 直接注射到肌肉等部位比蛋白或肽疫苗免疫效果好，且保护反应持续时间长。其原因之一就是质粒DNA骨架结构中存在的某些特征性序列(immunostimulaty sequence , ISS)能起到免疫佐剂的作用，可使免疫反应强度增加，倾向TH1介导应答并有利于免疫记忆的产生。 实验表明：B16黑素瘤裸鼠模型，皮下注射人黑素瘤相关抗原gp100表达质粒，每次注射62.5ng即可产生明显的抗肿瘤保护作用。同时导入GM-CSF表达质粒可明显抑制肿瘤生长。 构建出一种双基因表达质粒，它可以明显提高疫苗的作用。 抗独特型疫苗 　表达于肿瘤细胞的肿瘤相关抗原刺激小鼠产生相应的抗体(Ab1),用这种Ab1免疫另一小鼠可诱导产生针对Ab1的抗独型抗体,其中Ab2β（模拟肿瘤相关抗原）注入荷肿瘤的动物或病人可诱导出称之为抗-抗-独特型抗体的Ab3，由于这种Ab3与最初肿瘤相关抗原所诱导的Ab1具有相同的抗原特异性，因此又称为Ab1` 树突状细胞（Dendritic cell)对肿瘤抗原有效提呈，能有效刺激静息的T淋巴细胞，诱发初次免疫应答，而巨噬细胞和B细胞均需激活后才能进行有效的抗原提呈。 树突状细胞疫苗 诱导 来源 人 鼠 条件 分化 前体－im