课件：药物化学辅导一(本).ppt

* 引入C1，2双键，抗炎活性增加，不增加钠潴留作用； 最常见的21位酯化合物是乙酸酯，可增加口服吸收率以及适应制剂要求； 单纯9α-F取代的皮质激素抗炎活性和钠潴留作用同时增加，无实用价值。 * 主要来源于植物，如生物碱、抗生素、抗癌药等；其次来源于矿物，如硫、碘、钙等；还有来源于动物的药物，如胰岛素、鱼肝油等。 * INN通常是指有活性的药物物质，因此一个药物只有一个通用名。 （北京：化学工业出版社1997）,基本是以世界卫生组织推荐的INN为依据， * 新药是指新研制的，临床上具有治疗作用的，目前尚没有的药物品种。 已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。 * 如千百年来一直存在的流行性感冒，一直没有找到有效的药物去对付，还有爱滋病毒的迅速变种，等等； * 它建立在化学学科基础上，涉及生物学、医学和药学等各个学科的内容。 * 早期使用的巴比妥类药物由于具有耐药性和依赖性，被列为国家精神品二类药物，现在临床上较少作为催眠药，仅有巴比妥等用于抗癫痫药物。 * 左匹克隆久用会有戒断症状，S-(+)-体具有很好的短效催眠作用，而R-(-)-体则是引起毒副作用的主要原因。因此得到单一右旋异构体不仅可以提高疗效，而且可以降低药物不良反应。美国的Sepracor公司开发了S-左匹克隆。 * 1938年发现苯妥英后，才发展了专门治疗癫痫的药物；20世纪60年代发现了卡马西平和丙戊酸，出现了第二代新型抗癫痫药物，20世纪90年代，包括加巴喷丁、非尔氨酯等在内的第三代抗癫痫药物上市。 * 5位取代基碳原子总数在7-8时作用最强。 * 苯妥英钠主要被肝微粒体酶代谢，两个苯环只有一个氧化。该药具有“饱和代谢动力学”的特点，如果用量过大或者短时间内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应。 * 氯丙嗪结构改造部位主要集中在：三环上的取代基、10位氮上的取代基、三环的生物电子等排体 * * * [英] [??n?l ‘ d?i:z?k] n. 1.?止痛剂,镇痛剂 adj. 1.?止痛的；痛觉缺失的 镇痛药是一类作用于中枢神经系统，选择性减轻痛觉而不影响其他感觉的药物，其中主要是一些阿片样镇痛剂（Opioid Agents）[英] [‘ ?upi?id] * 左啡诺镇痛作用是吗啡的4倍； 布托啡诺是μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，拮抗性镇痛药，对减轻中度至重度疼痛作用安全而有效，并有较低依赖性和滥用倾向。 * 烯丙醇结构/氧桥结构使得吗啡对酸比较敏感，形成阿扑吗啡起到催吐作用和治疗性功能障碍。 3位酚羟基已被氧化。生成伪吗啡和N-氧化吗啡，因此应避光保存。 * 3位酚羟基烷基化导致活性降低，如可待因和乙基吗啡，镇痛作用约为吗啡的1/10;因此，3位游离酚羟基的存在对吗啡的镇痛活性是重要的； 6位醇羟基甲基化后镇痛作用增强,但是惊厥作用和毒性都增强,无药用价值,如异可待因; 两个羟基都酯化,其二乙酸酯为海洛因,亲酯性增强静注后更易到达中枢,代谢转变为6-乙酰吗啡,对μ受体的激动作用强于吗啡,欣快感更强;海洛因在1874年被合成,1898年上市后,由于更易成瘾并产生耐受性和身体依赖性,危害极大,被定为毒品; 结构中7/8位间的双键氢化,6位羟基氧化成酮,称为氢吗啡酮,镇痛作用约为吗啡的8~10倍，用于临床； 氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮，镇痛作用约为吗啡的10倍，但副作用也增大，用于临床； 叔胺结构必需（仲胺活性下降75%，季铵盐则完全没有活性），但甲基非必需，甲基被取代后镇痛活性变化趋势，甲基→→→丁基→→→更大基团（前降后升）； N-甲基若被烯丙基取代，可得拮抗剂；环丙亚甲基取代也为拮抗剂； * 镇痛作用相当于吗啡的l／6～l／8，作用时间较短 * * ①吗啡为μ受体选择性激动剂，是由五个环稠合而成的刚性立体结构，天然吗啡呈左旋性，有严格的立体结构特异性，结构的微小变化将引起对阿片受体类型的亲和性和内在活性的变化；右旋吗啡已被合成但无活性； ② μ受体激动剂的化学结构中均有A环和碱性叔胺氮原子，通常在生理pH条件下，碱性叔胺氮原子质子化成正离子形式，芳环A与碱性叔胺氮原子或者通过2个碳原子的碳链或者通过3个碳原子的碳链相连接，芳环A与碱性叔胺氮原子是强μ受体激动剂的必要结构部分； ③吗啡喃类和苯吗喃类具有多环稠合而成的刚性结构，其构象与吗啡相似，3位酚羟基的存在使活性显著增强，叔胺结构对镇痛作用也是必须的，氮原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响，通常N-甲基取代具有好的激动活性； ④哌啶类和氨基酮类合成镇痛药为柔性结构，哌替啶结构中的芳环与哌啶环之间以单键相连，可通过自由旋转与吗啡保持相似的构象；美沙酮则是由于羰基极化，使羰基碳原子上带有部分正