抗癌药物放线菌素D新类似物DNA结合活性与体外转录抑制活性地研究.pdf

第一章放线菌素D相关研究进展 D，ActD．AMO)是从土壤微生物中分离出来的一 放线菌素D(Acfinomycin 种色素肽类化合物。它的分子结构是由两个(Ⅱ，p)五肽环和一个平面结构的吩嗯 嗪酮(Actinocin：2-氨基-4，6．二甲基吩嚼嗪-(3)一氧一1，9-二羧酸)组成。 Pentapeptide Lactone Actlnocin structureof 1-1Molecular acfinomycinD(AMD) Figure 作为国家基本医疗保险药物品种之一，放线菌素D临床主要用于儿童肾母 细胞瘤、妊娠期绒膜癌、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、骨骼肌肉瘤、霍奇金病、 睾丸肿瘤等的治疗。与其他抗肿瘤药物联合用药，配合手术、放射治疗肿瘤取得 了很好的效果。放线菌素D对于小鼠的LDso在O．5-1m北g，最大耐受剂量是O．1 mg，l【g，由于毒性太大而限制了其在化疗上的应用。其毒性主要表现为轻度的骨 髓抑制、皮肤丘疹、口腔粘膜及胃肠道损伤，过量给药会引起更加严重的毒副作 用。 放线菌素D发挥生物学作用的主要机制是特异性嵌入双链DNA，抑制DNA 依赖的RNA聚合酶活性，阻止RNA特别是mRNA的合成，从而妨碍蛋自质合 成而抑制肿瘤细胞生长。高度特异性识别DNA分子使得它成为研究药物一DNA 特异性结合的模型。抑制RNA转录的特性使得它成为细胞和分子生物学研究中 常见的工具药物，如在细胞周期、生物大分子的合成或者病毒的复制等研究中运 用。但是，在用合理的药物设计去寻找新的娄似物方面还有许多的工作可做。 1．1放线菌素D抗肿瘤和抗删Ⅳ病毒活性的分子机制 I．I．1抗肿瘤作用的分子机制 肿瘤(neo]p-|asm)是一种严重威胁人类健康的常见病，以细胞生长和增殖失 控为主要特征的疾病。临床上将人体肿瘤分为良性和恶性两类。良性的称瘤，由 上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌，由中层组织所引起的恶性肿瘤统称为肉瘤， 其他来自胚胎细胞、神经细胞或者未成熟的恶性肿瘤则成为母细胞瘤。 肿瘤的发生是一个多种因素导致的、多基因、多阶段作用的过程，而针对 肿瘤发生的分子机制的治疗措旎越来越受到重视。由于放线菌素D优秀的抗肿 瘤活性，对其研究一直非常活跃，不断的研究中发现了它新的靶点，抗肿瘤作用 新的机制。 放线菌素D对核酸代谢的影响尤其对转录的抑制作用 大多数抗癌药物是干扰肿瘤细胞核酸合成，从而抑制了肿瘤细胞的存活和 复制必不可少的代谢途径。因为肿瘤细胞的增值速度比正常细胞大得多，细胞增 值时需要更多的生物活性分子(DNA、RNA、蛋白)。靶向这个过程的药物就有 可能被肿瘤细胞更多的接受。而且一些增殖更快的癌，如白血病和淋巴瘤，对这 类药物更敏感。 放线菌素D即是这类抗癌药物。它能够结合DNA，抑制RNA合成“。阻断RNA 聚合酶催化下的新生RNA冉勺增长，特异性阻断转录过程的延伸阶段5。核糖体础妊、 的合成对放线菌素D尤其敏感鲫。放线菌素D因其强有力的和双链-DNA结合，所 丝也以同样的方式抑*IJDNA聚合酶的作用，但是这种作用较．-扭hNA聚合酶的敏 感度太大降低。研究也发现核酸代谢对放线菌素D敏感，发现其影响m_R2qA与核 糖体之间的作用8。放线菌素D影JJ『jnl《A的甲基他过程9、DNA的修复过程10、脱 氧核糖核酸酶的降解过程n、核昔三磷酸的焦磷酸交换反应12和RNA从细胞核向 细胞质的转移过程nls，高浓度的放线菌素D可以引起真核和原核细胞内RNA的 降解1鲥’。综合醴上研究可以看出，放线菌素D以DNA为作用靶点与DNA形成复 合物：但是在不同剂量的时候表现出较为复杂的生物活性： 对生长因子信号通路的影响 正常细胞的生长与分化受到精细的网络调节。近年来人们认识到绝大多数 的瘭基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰 2 细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。例