API如何建立遗传毒性,金属杂质及残留溶剂的规格标准.docVIP

API如何建立遗传毒性，金属杂质及残留溶剂的规格标准 EMA最近对“遗传毒性杂质、重金属催化剂残留和1类溶剂残留的杂质标准的建立指南”发布了三个新问答。其目的是提供一个统一标准对API建立上述三种杂质的标准。一类金属和一类溶剂具有高毒性和PDE值（PDE：permitted daily exposure）。毒理学阈值水平（TTC：threshold of toxicological concern）用于基因毒性杂质。因此，最好是有一个统一的战略来指导制定这些杂质的质量标准，下面分别介绍： 遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities） ? 潜在的基因毒性杂质是根据理论考虑推论而得的，并没有在实践中发现。在这种情况下，这种杂质不需要被包括在原料药/或中间体的质量规格中。 ? 潜在的基因毒性杂质是在最后合成步骤之前引入的。 如果能通过分析证明这种杂质不超过30%的可接受标准（TTC：相关毒理学阀值）就不需要在API或中间体的质量标准中加以制定。为此，应至少提供6个中试规模或连续3批商业化生产规模的数据。如果杂质超过30%的限制，它就要被列入API的质量标准中，并对其中间体进行日常的中间控制。 ? 潜在的基因毒性杂质是在最后合成步骤引入的。 这种杂质在API质量标准中应加以规定，但是，如果这种杂质水平不超过30%的可接受标准，定期抽查检测是可以接受的。为此，应至少提供6个中试规模或连续3批商业化生产规模的数据。如果杂质超过30%的限制，就需要进行日常检测控制。 重金属催化剂残留（一类金属）（Heavy-metal-catalyst residues (class-1 metal) ? 在合成中没有使用一类金属或怀疑其存在。在API或中间体的质量标准中就没有必要进行规定。 ? 一类金属杂质是在最后合成步骤之前引入的。 如果能通过分析证明这种杂质不超过重金属指南30%的可接受标准（Heavy Metal Guideline (EMEA/CHMP/SWP/4446/2000)就不需要在API或中间体的质量标准中加以制定。定期抽查检测是可以接受的。为此，应至少提供6个中试规模或连续3批商业化生产规模的数据。如果杂质超过30%的限制，它就要被列入API的质量标准中，并对其中间体进行日常的中间控制。 ? 一类金属杂质是在最后合成步骤引入的。 如果杂质水平没有超过API指南限度的30%，定期抽查检测是可以接受的。为此，应至少提供6个中试规模或连续3批商业化生产规模的数据。如果杂质超过30%的限制，日常检测必须进行。 1类溶剂残留（class-1 Solvent residues ) ? 在合成中没有使用一类溶剂或怀疑其存在。在API或中间体的质量标准中就不需制定。 ? 一类溶剂是在最后合成步骤之前引入的，在API或中间体的质量标准中就没有必要进行规定。 如果能通过分析证明这种杂质浓度不超过溶剂残留指南(CPMP/QWP/450/03)30%的可接受标准，定期抽查检测是可以接受的。为此，应至少提供6个中试规模或连续3批商业化生产规模的数据。如果杂质浓度超过API质量标准中30%的限制，必须进行中间体的日常控制。 ? 一类溶剂是在最后合成步骤引入的，在API或中间体的质量标准中就没有必要进行规定。 这种杂质浓度不超过API限度指南的30%，定期抽查检测是可以接受的。为此，应至少提供6个中试规模或连续3批商业化生产规模的数据。