肺动脉高压发病机理及防治进展医学课件.ppt

腺苷及线粒体功能损伤与肺动脉高压 * 腺苷及线粒体功能损伤与肺动脉高压 * 腺苷及线粒体功能损伤与肺动脉高压 * 腺苷及线粒体功能损伤与肺动脉高压 * 腺苷及线粒体功能损伤与肺动脉高压 * 腺苷及线粒体功能损伤与肺动脉高压 * 腺苷及线粒体功能损伤与肺动脉高压 * 腺苷及线粒体功能损伤与肺动脉高压 * 腺苷及线粒体功能损伤与肺动脉高压 * 六、离子通道与肺动脉高压 1、钙激活钾通道( K+Ca):是存在于肺动脉平滑肌中最有可能直接或间接感受氧张力的钾通道，当细胞内钙离子增加时，其开放率增加。低氧可抑制 新鲜分离的犬肺动脉血管平滑肌细胞(SMCs)的钾离子电流，且这种抑制作用可被EGTA所增强，并被一种Ca2+通道阻断剂nisodipine完全阻断。因此，认为低氧引起钾外向性电流的抑制，主要是由于对Ca2+激活钾通道的阻断。 2、ATP 敏感性钾通道(K+ATP) :目前认为正常情况下及中等程度缺氧时 K+ATP不开放，K+ATP不参与静息膜电位的维持，不涉及正常情况下及中等程度缺氧时低氧性肺动脉收缩反应的调节，但在严重缺氧时，肺动脉平滑肌细胞胞浆内的ATP 水平下降，使K+ATP开放，肺动脉平滑肌细胞舒张，对低氧性肺动脉高压起调节作用。 七、BMP4与肺动脉高压 BMP4是转化生长因子家族中的一员，在缺氧环境中，其量增加，它在肺动脉高压的进展中起了很重要的作用。先前的研究提示BMP4在多种细胞的增殖、分化、迁移和凋亡中均起调节作用，但其在肺动脉平滑肌细胞中的精确调节机制仍未完全明了。 最近通过实验提示，BMP4抑制细胞凋亡的过程通过PI3K/AKT旁路实现，这个研究提示了BMP4阻止细胞凋亡的途径，可能成为治疗肺动脉高压的重要靶点。 八、氧化应激损伤与肺动脉高压 机体内氧化与还原系统在正常情况下处于动态平衡状态，但当组织出现缺血或缺氧等情况时，促使氧化应激的发生。肺内氧化与抗氧化系统失衡时，可诱发连锁性脂质过氧化反应，引起细胞损伤，从而使肺血管平滑肌和胶原增殖，形成血管重构。  在缺氧、炎症、血流的剪切应力等因素作用下，内皮细胞的ROS产生增加、清除能力下降，进而出现内皮功能障碍；同时ROS的产生与清除失衡又引起血管平滑肌的钙离子稳态失衡，体内血管生长因子等增加，使血管平滑肌收缩和增殖。内皮功能障碍和血管平滑肌的收缩与增殖共同使肺血管重构，最后出现肺动脉高压。 治疗进展 常见的药物如钙离子拮抗剂、钾通道开放剂、α 受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 、白三烯受体拮抗剂、血液稀释剂、前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂等，多数在降低肺动脉压同时，对体循环压力亦有影响，治疗效果并不十分理想。近年来一些新的药物，如他汀类药物、磷酸二酯酶 5 抑制剂等日益受到关注。 一、他汀类药物 他汀类药物为3－羟基3－甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA) 还原酶抑制剂，是当前最强效的降低血清胆固醇药物，临床应用广泛。近来研究发现，他汀类药物还可以用于治疗和预防肺动脉高压，其机制可能是抑制内皮素－1(ET－1) 的合成。ET－1 是内皮细胞产生的内源性血管收缩因子，在肺动脉高压中的作用已得到证实。 二、磷酸二酯酶5抑制剂 磷酸二酯酶能灭活环磷酸鸟苷，后者是前列环素和 NO 的第二信使。磷酸二酯酶 5 抑制剂西地那非通过增加环磷酸鸟苷的作用而产生扩血管效应。研究已证实，西地那非能降低 COPD、硬皮病和人免疫缺陷病毒相关的肺动脉高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的肺血管阻力。 三、抗氧化治疗药物 现在针对抗氧化应激的药物有很多，大致可分为以下两类: ①抑制ROS产生的药物: NADH /NADPH氧化酶抑制剂——联苯基三价碘、L－精氨酸和四氢生物蝶呤补充剂、黄嘌呤氧化酶抑制剂——别嘌呤醇、线粒体呼吸链抑制剂——鱼藤酮; ②清除 ROS 的药物: 维生素、合成类抗氧化剂、氧自由基清除剂、中药和食品抗氧化剂。虽然现在抗氧化治疗的药物有很多，但是治疗的效果并不理想。 四、中医中药有广阔的前景，有待开发1、川芎嗪 川芎嗪是川芎的主要有效成分，化学结构为四甲基吡嗪。川芎嗪有较强的扩张微血管、改善微循环、降低血黏度、改善血液流变、降低毛细血管通透性、调节血小板功能和抗凝等作用  我们研究发现川芎嗪能抑制慢性低氧高二氧化碳引起的大鼠肺动脉中膜、外膜胶原纤维的沉积，抑制肺细小动脉管壁面积/ 管总面积比值( WA/TA) 和中膜平滑肌细胞核密度( SMC) 的增加，抑制肺血管结构重建，有效降低肺动脉平均压（mPAP），且无降低右心功能、体循环压力和动脉血氧分压的副作用。 4、葛根素 葛根素主要成分为8-D-吡喃葡萄糖-4,7-二羟基异