北京师范大学附属教育集团oct4、sox2、klf4和nanog基因简介.docxVIP

oct4、sox2、klf4和nanog基因简介 1、Oct4基因就是其中一个关键基因，也被称为Oct3、POU5F1、Oct3或Oct4，是POU转录因子家族中的一员。人的Oct4基因位于6号染色体上(6p21.31)，长度为16.40kb，具有多个转录起始位点，转录不同的mRNA亚型(Isoform)，从而翻译成多种蛋白质。Oct4 Isoform 1是转录的主要亚型之一，具有5个外显子，4个内含子，翻译的蛋白质含有一个保守的DNA结合结构域——POU结合域，它能与含八聚体基序(octamer motif)的DNA结合从而调控下游靶基因的转录。目前关于Oct4基因的研究主要针对Isoform 1，在鼠和人体内，它主要表达于胚胎干细胞及生殖干细胞中，对于维持胚胎干细胞的多潜能性和自我更新具有极其重要的作用。 Oct4基因的调节通路 ????BOYER等鉴定出人类胚胎干细胞中有623个(3％)蛋白质编码基因和5个(3％)miRNA编码基因的启动子与Oct4关联。这些基因包括许多以往在小鼠胚胎干细胞研究工作中所确定或假定的Oct4靶基因，如S0x2、Nanog、LEFTY2／EBAF、CDX2、HANDl、DPPA4、GJAl／CONNEXIN43、FOX01A、CRIPTO／T1)GFl和ZIC3等。这些基因大约一半是 Oct4、Sox2和Nanog共同的靶基因，包括参与维持胚胎细胞多潜能性和自我更新的重要调节通路Tgf-1](如TDGFl、LEFTY2／EBAF)和Wnt(如DKKl、FRA=r2)的基因。多项研究也表明了Oct4基因对形成和维持胚胎干细胞的多能性和自我更新是和sox2和Nanog共同完成的。在人胚胎干细胞中，Oct4、Sox2和Nanog也可能通过调节STAT 3的表达来调控JAK-STAT 3信号转导通路，从而对细胞的增殖分化产生作用。 ????RODDA等研究认为Sox2-Oct4属于多能性基因调节的顶级层次，它们联合控制Nanog并通过下游基因Esrrb、Rifl等调节细胞的多能性。TAKAHASHI和YAMANAKA[28]研究发现，多潜能性干细胞可以通过加入4种因子Oct3／4、Sox2，c-Myc和KIf4从鼠成纤维细胞中得到，而Nanog并不是必要的。Oct4缺失的胚胎于细胞即使有Nanog表达，也不能起到维持胚胎干细胞不分化的作用[29|。MASUI等[30]研究认为Sox2通过直接或者间接方式 调节Oct4的表达，进而影响胚胎干细胞的多潜能性，Sox2敲除的鼠胚胎干细胞只要维持Oct4的表达就可以阻止其分化。因此，Oct4在维持胚胎干细胞方面可能更据主导地位，这与诱导多潜能性干细胞的实验结论一致。 Oct4基因与肿瘤 作为胚胎干细胞的特异性基因，Oct4主要表达于胚胎和生殖细胞肿瘤中，如睾丸生殖细胞瘤、精原细胞瘤、胚胎性癌和胚胎癌细胞系中。非生殖系统肿瘤细胞中表达Oct4的现象可以解释为细胞癌变过程中胚胎基因的激活，或者说是干细胞致癌的一种证据。然而，LEENDERT等利用100多种肿瘤组织芯片的3 439个标本进行Oct4基因表达情况筛查时却发现该基因在非生殖细胞肿瘤中几乎不表达，偶见于肺鳞癌和大细胞癌以及肾透明细胞癌中。这就出现了Oct4基因在肿瘤细胞系中的大量表达现象和目前研究结果在组织水平上(除膀胱癌外)基本不表达的结论之间的矛盾。有趣的是对于这种现象的解释，研究者很自然地倾向于肿瘤于细胞，因为肿瘤干细胞在肿瘤组织中所占比例极少。Oct4基因与肿瘤作为胚胎干细胞的特异性基因，Oct4主要表达于胚胎和生殖细胞肿瘤中，如睾丸生殖细胞瘤、精原细胞瘤、胚胎性癌和胚胎癌细胞系中。部分研究者开始质疑Oct4蛋白在非胚胎性肿瘤细胞系和组织中的表达可能是假基因和亚型的影响，甚至是实验过程中对照设置的不合理而过度曝光造成的。 参见“Oct4基因的研究进展2010”。 2、晡乳动物性别决定基因sry决定着正常雄性睾丸的发育，其缺失或突变与性逆转密切相关。sry基因的突变，可产生XY个体的性逆转，使个体发育为雌性。1990年首先克隆了人的sry基因。在人和鼠中，sry基因位于Y染色体上，其编码的蛋白SRY包括一个79个氨基酸的DNA结合区域，此区域和细胞核内非组蛋白染色体蛋白HMG1和HMG2同源，称为HMG box(high-mobilitygroup box)。HMG box在许多蛋白中厂泛存在，从而构成了HMG box超家族。 ????正是由于sry基因的发现才导致了一个新的基因家族- sox(sry-related HMG box-containing)基因家族的发珊”。sox基因家族编码一组进化上高度保守、结构上与SRY相关的转录因子，其包含的HMG-box与SRYlsry的HMG-box具有