二肽基肽酶4抑制剂安全性的探讨-中国知网.PDFVIP

“糖尿病治疗药物的合理应用”专家圆桌会议 二肽基肽酶⁃４ 抑制剂安全性的探讨 ∗ ＃ 邓　 昂 ，张相林 （中日友好医院药剂科，北京　 １０００２９） ＋ 中图分类号　 Ｒ９７７．１ ５　 　 　 文献标志码　 Ａ　 　 　 文章编号　 １６７２－２１２４（２０１４）１０－０８６７－０４ ＤＯＩ　 １０１４００９／ ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２⁃２１２４．２０１４．１０．００３ 　 　 糖尿病是高发非传染性慢性疾病，药物治疗是主要治疗手 氨基酸类（代表药物西格列汀），非拟肽类ＤＰＰ⁃４抑制剂可分为 ［６］ 段，然而传统抗糖尿病药存在的低血糖、体质量增加、心血管事 氨甲基嘧啶类、黄嘌呤类、嘧啶酮类、苯并喹啉类等 。 而进一 件风险增加等不良反应给降糖达标再添障碍，因此，以肠促胰 步的研究显示，以喹唑酮为骨架产生的活性ＤＰＰ⁃４抑制剂，极低 素为治疗靶点的新型抗糖尿病药的安全性毫无疑问地成为探 浓度即可抑制 ＣＹＰ３Ａ４ 活性、阻断 ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ⁃ａ⁃ｇｏ⁃ｇｏ 索热点。 本文重点探讨抗糖尿病新药二肽基肽酶⁃４（ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ）通道。 而ｈＥＲＧ通道是心肌细胞上一类重要的离 ｐｅｐｔｉｄａｓｅ⁃４，ＤＰＰ⁃４）抑制剂的安全性。 子通道，参与精确调控细胞静息膜电位和动作电位，其功能缺失 １　 从作用机制看ＤＰＰ⁃４抑制剂的安全性 会延长ＱＴ 间期，可能导致致命性心律失常。 深入研究则显示， 肠促胰素激素中的胰高血糖素样肽⁃１（ｇｌｕｃａｇｏｎ⁃ｌｉｋｅ 用嘧啶二酮代替喹唑酮骨架之后的ＤＰＰ⁃４ 抑制剂（如阿格列 ｐｅｐｔｉｄｅ⁃１，ＧＬＰ⁃１）不仅可作用于β细胞增加早期和晚期时相胰 汀），在浓度达到３０ μｍｏｌ／ Ｌ时不会抑制肝酶ＣＹＰ，也不会阻断 岛素分泌，还对α细胞有双向调节作用，然而，因ＧＬＰ⁃１肽链Ｎ ｈＥＲＧ通道，在安全性方面具有一定的优势。 端第２位的脯氨酸或丙氨酸易被 ＤＰＰ⁃４ 裂解，从而迅速失活， 优效而安全的ＤＰＰ⁃４抑制剂不仅需强效抑制ＤＰＰ⁃４ 活性， ［１］ 还需提高对ＤＰＰ⁃４酶的选择性。 由于ＤＰＰ⁃４类似活性的酶家族 血浆半衰期仅１～２ ｍｉｎ 。 因此，研发ＧＬＰ⁃１激动剂或ＤＰＰ⁃４ ［７］ 抑制剂是解决这一问题的关键。 鉴于ＤＰＰ⁃４ 抑制剂可以口服 包括成纤维细胞活性蛋白（ＦＡＰ）、ＤＰＰ⁃２、ＤＰＰ⁃８ 和 ＤＰＰ⁃９ ， 给药，在给药方式上明显优于需要皮下注射的 ＧＬＰ⁃１ 激动 它们在生理学上的重要性尚在研究中，如果药物对 ＤＰＰ⁃４ 选 ［２］ 择性不高，可能会引起潜在的不良反应。 利用 Ｘ 线衍射技术 剂 ，成为抗糖尿病药研发的热点。 目前降糖药物治疗相关 的低血糖危害已给糖尿病患者实现有效治疗获益造成极大障 已发现 ＤＰＰ⁃４ 的活性位点与 ＤＰＰ⁃８ 和 ＤＰＰ⁃９ 存在结构差 ［８］ 碍，美国心脏病学会基金会／ 美国心脏病学会／ 美国糖尿病学会 异 ，在已上市的几种ＤＰＰ⁃