第二章+化学结构与药理活性+第二、三节.ppt

包括--CH2--、--NH--、--O--、--S--和--Se--。 抗惊药具有共同的基本结构，该结构与二价等排体一起构成一些有效的抗惊药(图2-23)。 二价原子和基团 若将基团结构加上--CO--NH--组成六元环则是巴比妥类。 这4种药物也可看成环等价类型的电子等排，即它们分别含有吡咯环、咪唑环、噁唑环和嘧啶环。 三价原子和基团：-CH=、-N=、-P=和-As= 这类电子等排更多出现在环内。 如:抗菌药萘啶酸和喹诺酮类(2-26)，由萘啶环变为喹啉环，抗菌谱和活性有显著的扩大与提高。 在H1受体拮抗剂中，有许多吡啶环代替萘环、使抗过敏活性增强的例子。 四价取代原子的类型有 C 和 Si 安定药：甲丙氨酯和硅甲丙氨酯（Silameprobamate 2-27） 第五种类型是环等价 环中的基团有--CH=CH--、--S--、--O--、--NH--和--CH2--。 例如:比较硫原子与1，2-二乙烯基，它们在大小、质量和提供孤对电子方面几乎是等价的。 环等价的典型例子 磺胺吡啶 磺胺噻唑 磺胺吡嗪 H2受体拮抗剂西咪替丁(2-31)是由激动剂组胺发展而来，许多环等价的例子说明，咪唑环是可以替换的基团。 2．非经典生物电子等排 ①?可交换基团 下面两个化合物的间位有不同取代基，但都能与受体氢键相互作用，表现出几乎相同的活性。（以硫喷妥钠麻醉的犬为模型，分别静注0.004mg/kg和0.002mg/kg，血压升高20％）。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 氯沙坦(2-35)：第一代非肽拮抗剂和有效的抗高血压药。 其中四氮唑钾与羧基是可交换基团。可交换基团的类型广泛，如-H与-Si(CH3)3、-F等。 环与非环的替代 最熟悉的例子有己烯雌酚和雌二醇。 抗疟药：氨酚喹(Amodiaquine,2-36) 氨吡喹(Amopyroquine，2-37) 第三节 定量构效关系 Quantitative Structure-Activity Relationships，QSAR 19世纪中叶提出了药物的化学结构、理化性质与生物活性之间的内在联系。定量关系式: Ф= F(C) (式2-12) Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质 Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配系数与麻醉作用呈线性关系。 Hansch-藤田分析(Hansch analysis)应用较广 Free-Wilson模型(Free-Wilson model) 模式识别(Pattern recognition) 20世纪60年代，出现了3个QSAR模型 一、Hansch-藤田分析 Hansch分析:给药后，发生药物-受体相互作用并产生药效(BE)。 其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的速率常数。 药效与药物的3个基本性质(疏水性、电性效应和立体效应)可能存在定量关系。 (一)基本操作步骤 1．确定先导化合物(Lead compound)，改变其化学结构 的某一基团或某一部分X，用如下通式表示。X可与先导化合物的脂肪链或芳基相联。 设计不同性质的X并合成这些化合物。 2．定量地测定和评价这些化合物的体内或体外活性BE。 3．测定、计算或查工具书获得这些化合物或X的理化参数，即：疏水性、电性效应和立体参数。 4．用回归分析建立Hansch方程。 5．若能获得一个初步的方程，再根据方程预测和设计下一批化合物，重复步骤1-4。方程的可信性需经统计学检验。 4．作用于细胞壁的药物 细菌要适应各种环境，能经受得起外界渗透压的变化，必须有坚韧的细胞壁。肽聚糖是细胞壁的主要结构成分。它是网状大分子，先由交替的N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酰五肽形成长链，再由后者的侧链交联而成(图2-19)。这种结构是原核细胞所独有的。因而，抗菌药将它作为靶，在细菌与人体细胞间具有很好的选择性。 革兰氏阳性菌的壁由胞质膜组成，外面被很重的肽聚糖所包裹(图2-18a)； 革兰氏阴性菌的肽聚糖层较薄，但它的外面还有一层复合外膜（由镶嵌蛋白分子和脂多糖组成的磷酯双层）保护(图2-18b)。 胞质膜带有酶系统，负责合成和维护处于它外面的肽聚糖。 小分子容易穿过肽聚糖，抗生素较易接近并抑制革兰氏阳性菌的酶系统。 革兰氏阴性菌多了一层外膜屏障，小分子的被动扩散由外膜的孔蛋白控制。外膜的阻碍作用使许多抗生素对革兰氏阴性菌的作用较弱甚至没有作用。 肽聚糖的结构见图2-19，负责链与链之间交联的酶称D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶，它的正常功能是催化转氨反应，将另一条链的氨基酸取代五肽侧链的D-丙氨酸末端，形成交叉联接。 β-内酰胺(Lactam)抗生素具有与