生物技术制药_02_生物技术药物的开发与质量控制.pptVIP

生物技术药物的开发和质量控制 生物技术药物质量评价和控制的主要内容 c) 理化性质鉴定 相对分子质量测定 吸收光谱测定 生物大分子的组成和序列分析 其他理化性质 蛋白质药物的等电点测定和免疫原性分析 核酸类药物的杂交试验，杂交分子解链温度（Tm ）的测定 生物技术药物的开发和质量控制 生物技术药物质量评价和控制的主要内容 d) 生物利用度的评价 生物利用度（bioavailability） 药物制剂中活性成分或治疗组分被吸收并运送到作用部位的速度和程度 生物利用度与药物的剂型、给药方式的关系十分密切 药物在组织中的分布 药物的油/水分配系数（logKo/w） 给药途径与药物降解途径 生物技术药物的开发和质量控制 生物技术药物质量评价和控制的主要内容 e) 生物技术药物稳定性的评价 生物技术药物大多是高分子物质，具有空间高级结构，对温度、光、pH、湿度等外界因素变化比较敏感，因此，生物技术药物的稳定性评价是一项非常重要的内容 物理稳定性：药品是否因物理变化而引起稳定性改变 化学稳定性：药品是否与外界物质（水、光、酸、碱、CO2等）或制剂中组分发生反应而引起稳定性变化 微生物稳定性：药品是否受细菌、霉菌等利用、降解而变质 生物技术药物的开发和质量控制 生物技术药物质量评价和控制的主要内容 f) 生物技术药物分析方法的评价 目的是证明所采用的分析检测手段能够适用于这种药物的分析检测要求 准确度（accuracy） 精密度（precision） 专属性（specificity） 灵敏度（sensitivity） 线性范围（linear range）和线性度（linearity） 稳定性（stability）和耐用性（robustness） 生物技术药物的开发和质量控制 生物技术药物质量评价和控制的主要内容 g) 生物技术药物的安全性评价 通常在临床前进行，它需要借助毒理学的研究结果，但药物的安全性评价还涉及开发和生产过程及其他过程 生物技术药物的安全性问题包括对环境的和对人体的安全性两方面 涉及社会伦理道德方面的问题（基因治疗、干细胞技术等） 药物毒理学评价 生产过程的工艺控制及工艺稳定性，以及对周边环境和操作人员的影响 生物技术药物的开发和质量控制 药物质量控制实例 —— DNA 重组制品 原材料质量控制 生产过程质量控制 最终产品质量控制 生物技术药物的开发和质量控制 药物质量控制实例 —— DNA 重组制品 1) 原材料质量控制 (a) 表达载体和宿主细胞 表达载体的详细资料（载体来源、构建方法、遗传特性、抗性标记、酶切图谱等） 宿主细胞资料（细胞株/系名称、来源、传代历史、基本生物学特征等） 载体引入宿主的方法和存在方式（是否整合到染色体、基因拷贝数、遗传稳定性等） (b) 克隆基因的序列 包括组成基因、启动子附近控制区等各段序列 (c) 启动和控制克隆基因表达所采用的方法、表达水平 生物技术药物的开发和质量控制 药物质量控制实例 —— DNA 重组制品 2) 生产过程质量控制 (a) 细胞库 主细胞库、生产细胞库 同一时间、批次、人员，不得同时操作两种不同的细胞 / 菌种 提供在保存和复苏条件下宿主和载体的稳定性证据 采用新的种子批时，重新作全面鉴定 对于细胞的致肿瘤性应有详细报告 生物技术药物的开发和质量控制 药物质量控制实例 —— DNA 重组制品 2) 生产过程质量控制 (b) 有限代次生产 用于培养和诱导基因产物的材料和方法应有详细资料 培养过程必须有灵敏的检测措施控制染菌 细胞生长浓度和产量稳定性方面的数据 确立废弃一批培养物的指标 确定允许的细胞倍增数或传代次数 提供最适培养条件的详细资料 生产过程质粒拷贝数、载体稳定性等 生物技术药物的开发和质量控制 药物质量控制实例 —— DNA 重组制品 2) 生产过程质量控制 (c) 连续培养生产 提供长期培养后表达基因的分子完整性资料 宿主细胞的表型和基因型特征 每批次培养的产量变化应在规定范围内 根据载体和宿主特性，规定连续培养的时间 (d) 分离纯化 对于细胞收集、分离、纯化的方法应详细描述 外源物质污染及去除方法 纯度的要求和杂质含量的控制 生物技术药物的开发和质量控制 药物质量控制实例 —— DNA 重组制品 3) 最终产品质量控制 (a) 物理、化学鉴定 完整的氨基酸成分分析结果 氨基酸序列分析 肽图分析（电泳和色谱分析法） 残余 DNA 测定 其他外源性物质（如培养过程中添加的某些物质） 生物技术药物的开发和质量控制 药物质量控制实例 —— DNA 重组制品 3) 最终产品质量控