新型前药类s1P1激动剂syl978的药理活性-中国药科大学学报.pdf

学 报 ３５８ ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１４，４５（３）：３５８－３６１ 新型前药类Ｓ１Ｐ１激动剂Ｓｙｌ９７８的药理活性 金　晶，汪小涧，周琬琪，薛妮娜，尹大力，陈晓光 （中国医学科学院北京协和医学院药物研究所，天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 １０００５０） 摘　要　通过对新型免疫抑制剂芬戈莫德（ＦＴＹ７２０）的结构改造获得具有全新结构的选择性鞘氨醇１磷酸１型受体 （ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ１ｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１，Ｓ１Ｐ１）前药类激动剂Ｓｙｌ９７８。体外Ｓ１Ｐ受体激动试验表明：其活性磷酸酯形式Ｓｙｌ９７８Ｐ 对Ｓ１Ｐ１受体具有显著的激动活性，而对于鞘氨醇１磷酸３型受体（Ｓ１Ｐ３）的激动作用较弱，显示良好的受体激动选择性。 单次灌胃分别给予ＳＤ大鼠０３，１，３ｍｇ／ｋｇ的Ｓｙｌ９７８都能够显著降低动物外周血淋巴细胞水平，且显示出良好的量效关 系。单次灌胃给予ＳＤ大鼠１０ｍｇ／ｋｇ的Ｓｙｌ９７８对大鼠心率并没有明显影响。研究结果表明，Ｓｙｌ９７８具有较好的体内外生 物活性，具有开发成为治疗自身免疫性疾病药物的良好前景。 关键词　鞘氨醇１磷酸１型受体；激动剂；Ｓｙｌ９７８；芬戈莫德；药理活性 中图分类号　Ｒ９６５　　文献标志码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１４）０３－０３５８－０４ ｄｏｉ：１０．１１６６５／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－５０４８ ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙｏｆａｎｏｖｅｌｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳ１Ｐ１ａｇｏｎｉｓｔ牗ｐｒｏｄｒｕｇ牘Ｓｙｌ９７８ ＪＩＮＪｉｎｇ牞ＷＡＮＧＸｉａｏｊｉａｎ牞ＺＨＯＵＷａｎｑｉ牞ＸＵＥＮｉｎａ牞ＹＩＮＤａｌｉ牞ＣＨＥＮＸｉａｏｇｕａｎｇ ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＢｉｏａｃｔｉｖｅＳｕｂｓｔａｎｃｅｓａｎｄＦｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＮａｔｕｒａｌＭｅｄｉｃｉｎｅｓ牞ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉａ牞ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄ ｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ＆ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ牞Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５０牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｓｙｌ９７８ｉｓａｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳ１Ｐ１牗ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ１ｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１牘ａｇｏｎｉｓｔｗｈｉｃｈｉｓ ｏｂｔａｉｎｅｄｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ牗ＦＴＹ７２０牘Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎｖｉｔｒｏｉｎｄｉｃａｔｅｄｔｈａｔ Ｓｙｌ９７８Ｐ牞ｔｈｅａｃｔｉｖｅｆｏｒｍｏｆＳｙｌ９７８ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｎａｎｏｍｏｌｅＳ１Ｐ１ａｇｏｎｉｓｔａｃｔｉｖｉｔｙｗｉｔｈ＞５００ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｏｖｅｒ Ｓ１Ｐ３ＩｎＳＤｒａｔｓ牞ｏｒａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆ０３牞１ａｎｄ３ｍｇ／ｋｇＳｙｌ９７８ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｔｈｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ牗ＰＢＬ牘ｉｎａｄｏｓｅｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒＯｒａｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆ１０ｍｇ／ｋｇＳｙｌ９７８ｈａｄｎｏｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅ ｈｅａｒｔｒａｔｅｏｆＳＤｒａｔｓＩｎｓｕｍｍａｒｙ牞ｔｈｅａｂｏｖｅｒｅｓｕｌｔｓｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔＳｙｌ９７８ｅｘｈｉｂｉｔｅｄｇｒｅａｔｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｂｏｔｈｉｎ ｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｓｔｕｄｙ牞ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｕｓｅｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｄｉｓｅａｓｅｓ Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ１ｐｈｏｓｐｈａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１牷ａｇｏｎｉｓｔ牷Ｓｙｌ９７８牷ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ牷ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙ ＴｈｉｓｓｔｕｄｙｗａｓｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎａ牗Ｎｏ８１１０２３２２牘 　　自身免疫性疾病是导致自身组织损伤的一大