低氧诱导的上皮间质化册转变在肝细胞性肝癌中诱导肿瘤微环境免疫抑制的机制研究-外科学专业毕业论文.docxVIP

浙江大学博士学位论文 浙江大学博士学位论文 致谢 致 谢 三年时光，转瞬已逝，经师易遇，人师难遇，这三年中，我最最感谢的是我 的导师梁廷波教授，梁老师让我知道，做为一个外科医师应该所具备的一切的品 质，梁老师就是我一直梦想的导师的样子，睿智，勤奋，对学生谆谆教诲和悉心 培养，对外科事业充满热爱，对病人无微不至，科教研无一不精，但是对新的知 识，新的想法充满好奇，时刻对学术前沿保持敏锐的直觉，不断的教导我们要与 世界接轨，此等气魄与远见，值得我一辈子去学习。感谢梁老师在三年前的博士 面试选了我，让我不管对人生还是事业的认识，重新打开一番新的天地，由于家 庭的因素，无法常伴梁老师身边，实在是让我非常愧疚，而且非常可惜，愧疚的 是有愧于梁老师三年的教导，可惜的是我无法再在梁老师的指导下前行。但是不 管我今后身在何处，您永远都是我最最崇敬的梁老师，希望您在以后的日子里永 远身体健康。 同样，我也要感谢白雪莉教授，您严谨勤劳的治学态度，对我具有非常重要 的指导作用，让我钦佩不已，在团队中您做了大量的基础性的工作，才能使我们 团队能快速的发展。当然论文得以顺利完成，我还要感谢陈伟师兄，陈伟师兄对 科研具有深刻的理解以及扎实的基础，论文送稿以及返修期间，与陈师兄数次就 不同的问题探讨到深夜，对此我非常的感激。当然还有徐兴远师弟，兴远非常聪 明与勤奋，常常令我自愧不如，而且在论文修回以及我出国期间，对我帮助非常 大，而今兴远也要出国学习，我希望兴远在这条道路能顺顺利利的走下去。当然 课题组的章琦师兄，胡启达师兄，刘吴师兄，支枭，徐韬，傅琦涵，陈怡文，闻 良师弟，周跃师弟，陈炜师弟等师兄弟对我帮助也是非常多，也非常感谢胡立强， 谢尚志等技术员对我的帮助。 也非常感谢在我出国期间对我照顾有加的美国国立卫生研究院的Avinash Bhandoola教授以及Albany Medical College的Qi Yang教授及其课题组成员对我 的无私帮助。 万方数据 浙江大学博士学位论文 浙江大学博士学位论文 致谢 另外我也非常感谢，我老婆潘洁雪博士对我生活以及事业的支持，我相信无 论我有多少成绩，逮份成绩属于你我，感谢浙大让我遇见你，我也非常期待我们 的小生命的来临。人生的路程还很漫长，希望我们能一起成长。也非常感谢父母 对于我的支持，养儿一百岁，常忧九十九，希望您们在以后的日子里能健健康康。 最后感谢各位老师在百忙之中抽空参加我的论文答辩与指导。 II 万方数据 浙江大学博士学位论文 浙江大学博士学位论文 序言 低氧诱导的上皮间质化转变在肝细胞性肝癌中诱导肿瘤微环 境免疫抑制的机制研究 浙江大学医学院 外科学(普外) 博士研究生 叶龙云 导 师 粱延波 序 专 肝脏是人体内具有独特生理功能与解剖结构的器官，对包括氧浓度稳态在内 的一系列生理和病理的过程具有重要的影响。入肝血流包括血氧丰富的肝动脉血， 也有血氧含量较低的门静脉血，混合在一起，从肝小叶的汇管区流向肝中央静脉， 这期间会产生一个血氧浓度的梯度。据报道，在汇管区血流的血氧含量大约在 60—65mmHg，但是在靠近中央静脉的肝实质里就只有30．35mmHg，而在身体其他 部位的动脉血的血氧含量大约在74—104mmHg，静脉血血氧含量为34—46mmHg。 低氧对身体器官会有深刻的影响，造成其分子遗传学机制的变化。 低氧诱导因子是一类具有异质二聚体结构的转录因子，是细胞或器官在应对 低氧时的主要调控因子。有活性的低氧诱导因子(HIF)具有一个0【亚基与p亚 基，这其中，Cc亚基有3类，HIF—hz，HIF-20【和HIF一3 0【，在人体，小鼠和大鼠体 内都存在，这三类O【亚基都结合在同一个13亚基，HIF．1p，或者叫ARNT (Aryl-Hyrdocarbon-Nuclear Receptor Translocator)，有活性的HIF主要由其0c亚 基命名，HIF．1就是由HIF．15与ARNT构成，HIF一2就是由HIF．20【与ARNT构 成，HIF．1与HIF．2是人体，小鼠与大鼠体内主要起作用的两类低氧诱导因子， 目前对HIF．3知之甚少。 III 万方数据 浙江大学博士学位论文 浙江大学博士学位论文 序言 转录后被蛋白酶降解是HIF降解的最主要的通路，在常氧，并且没有其他代 谢的干扰的情况下，HIF的a亚基会迅速被脯氨酰羟化酶(PHDl，PHD2或者 PHD3)羟基化，同时与抑癌基因VHL的