药剂学 教学课件 ppt 作者 常忆凌 主编 第24章生物药剂学第三节1.ppt

第三节 药物的分布、代谢和排泄 如果药物分布于非作用部位，则往往与药物在体内的蓄积和毒性有密切关联。因此，了解药物的体内分布特征，对于预测药物的药理作用、体内滞留程度和毒副作用，保证安全用药和新药开发等都具有十分重要的意义。 （一）表观分布容积 表观分布容积是指体内药物量按血浆中同样浓度溶解时所需要的体液总容积，它是体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比例常数。假设体内药物量为D，血浆和组织间达平衡后，血浆中的药物量为C，则表观分布容积V： 若药物静脉注射后立即达到分布平衡，则在开始时体内药物量基本上等于静注剂量X0，此时血药浓度为C0，则 表观分布容积是假定药物在体内均匀分布情况下求得的药物分布容积，是通过理论计算得到的，而实际上药物在各组织中的浓度和血液浓度并不相等，因此，表观分布容积不是机体的真实容积，不具有生理学和解剖学意义，仅表示药物在体内的分布程度。 如果药物不向组织分布时，其值等于血浆容积；倘若药物向组织液均匀分布时，其值等于体液总容积；大多数药物向组织液呈中、低程度分布，其值介于血浆和体液总容积之间；有些药物在组织中高度分布，其值可大于体液总容积，如地高辛的表观分布容积可达600L（而一般体重60kg的成人总体液约为36L）。 (二)组织分布 1．组织分布过程 药物进入血液后，将与血浆成分发生不同程度的结合，成为结合型药物，但只有游离部分的药物才能向各组织转运。 很多组织毛细血管内皮细胞间有许多大小不同的膜孔，相对分子量为100~300的游离药物分子可以很容易地通过。脂溶性药物还可通过细胞通路(被动扩散)透过血管上皮细胞膜。药物穿过毛细血管壁后，进入组织外液中，再进一步通过组织细胞膜，进入组织细胞内，有时还与细胞内成分结合，最后完成分布过程。 2．影响分布的因素 (1)组织血流量 ： 进入血液循环的药物须随左心室输出的血流转运至不同的组织器宫中，所以流经各组织器官的动脉血流量是影响分布的一个重要因素。血流量大、血液循环好，随血液到达组织的药物量多，药物从血液向组织液的扩散较快捷、方便，药物转运量也相应较大。反之，血流量少的组织或器官，药物转运速度较慢，转运量也相应减少。 (2)毛细血管及组织细胞膜的通透性： 药物要进入组织器官中，必须先通过血管壁进入组织液，再通过细胞膜进入组织细胞。药物从血液向组织液的转运主要是通过被动扩散进行，扩散速度的大小主要取决于毛细血管壁两侧的药物浓度差，同时也受毛细血管通透性、扩散距离、温度以及药物的理化性质等因素的影响。 又如，水溶性药物只能通过毛细血管壁的小孔进行扩散，相对来说，扩散面积较小，扩散速度较慢。而脂溶性药物除膜孔扩散外，还可直接通过毛细血管壁内皮细胞进行扩散(即类脂途径扩散)，此时整个毛细血管壁都成为其扩散的界面，因此毛细血管通透性大，扩散速度极快。 毛细血管通透性大、扩散距离短、温度高、药物脂溶性大、解离度小或分子较小，则扩散的速度就快。毛细血管的通透性由膜孔大小和扩散界面面积大小决定。如肝脏中的肝窦即使对较大的分子也比较容易通过，而脑毛细血管的内壁结构致密，膜孔极小，药物的膜孔扩散较困难。 与脂溶性相比，药物分子量对膜孔扩散的影响相对较小，分子量在200～800范围内，扩散速度差别不大，但对于以膜孔扩散为主要转运方式的水溶性物质而言，在同一组织，其影响扩散的其它因素都不变时，扩散速度与其分子量大小成反比，即分子越小，扩散越快。 (3)药物－血浆蛋白结合率： 一些药物进入血液后，将与血浆的成分发生结合，其中主要是白蛋白和α－酸性糖蛋白，结合后的药物分子变大，妨碍了药物的转运和分布。当药物－血浆蛋白结合率较高时，意味着能自由向体内各组织器官转运的游离药物大大减少。 另一方面，许多难溶于水的药物，只有与蛋白结合后才能在血液中转运，由于药物与血浆蛋白结合的可逆性，通过结合与游离的动态平衡，使游离药物不断地透过生物膜转运至各自组织器官。因此药物—血浆蛋白结合率对药物的组织分布有极大的影响，并可进一步影响到药物在作用部位的疗效、药物的代谢和排泄过程。 影响蛋白结合率的因素较多。如很多疾病可以使白蛋白合成减少，或降解增加；疾病引起的电解质平衡失调可能改变蛋白质的空间结构，从而影响结合强度和结合率；内源性物质(如游离脂肪酸等)以及某些药物可以竞争性地与血浆蛋白结合；种属、性别和年龄不同时，蛋白质结合率也有较大差异；药物的结构和理化特性也有重要影响，如四环素类药物随脂溶性增加蛋白质结合率增加。 (4)药物与组织成分结合： 药物除能与血浆蛋白结合外，还能与组织细胞内的蛋白质、脂肪、酶以及粘多糖等高分子物质发生非特异性结合，其原理与药物和血浆蛋白结合的原理相同。组织结合一般也是可逆的，药物在组织与血液间仍保持着动态平衡关系。 由于结合物不易透出细胞膜，因