课件：Y药物化学三—药物代谢反应.pptxVIP

药物化学第三章 药物代谢反应（Drug Metabolism)药物化学教研室 丛蔚第一节 概 述（Introduction）药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下所发生的一系列化学反应。官能团化反应，又称I相生物转反应化(phase I biotransformation)；使药物分子中引入或转化成某些极性较大的官能团，使代谢产物的极性增大。结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应(phase Ⅱbiotransformation)。药物原型、或代谢产物在酶的作用下与内源性的水溶性的小分子结合，产生无活性，有极好的水溶性的结合物，可通过肾脏经尿排出体外。第二节 药物代谢的酶Extrahepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation)Hepatic microsomal enzymes (oxidation, conjugation)Hepatic non-microsomal enzymes (acetylation, sulfation, GSH, alcohol/aldehyde dehydrogenase,hydrolysis, ox/red)一、细胞色素P-450酶系细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失去电子、脱氢反应和氧化反应)。NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸DrugNADP+Fe+3CYPCYPR-AseDrugPCOHNADPHFe+3CYPFe+2DrugCYPOHDrugO2Fe+2CYPH2OO2Drug2H+细胞色素P450催化羟基化反应e-Druge-CYP-450催化化合物氧化反应的类型人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用不同的CYP酶作用药物的代谢CYP1A1多核芳烃的烃基化雌二醇的C-2和C-4-羟基化CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的N-脱甲基化CYP2A6香豆素羟化酶香豆素的7-羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羟基化CYP2B6?环磷酰胺、异环磷酰胺、安非他酮、尼古丁CYP2C是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床的重要药物代谢有关S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化CYP2D6多态性的氧化酶，与21%用于临床的重要药物代谢有关奎尼丁、氟卡胺、利多卡因、普萘洛尔等药物的氧化CYP2E1含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是体内最重要的代谢酶，与临床1/3以上药物代谢有关红霉素、硝苯地平、环孢菌素、三唑仑、咪达唑仑等二、还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应(包括得到电子、加氢反应、脱氧反应)的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将非胺类含氮化合物还原成胺类，便于进入第Ⅱ相的结合反应而排出体外。参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化-还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能。另一个重要的酶系是醛-酮还原酶，这些酶需要NADPH或NADH作为辅酶。此外还有谷胱甘肽氧化还原酶和醌还原酶。三、过氧化物酶和单加氧酶过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP-450单加氧酶最为类似的一种酶。这类酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如N-脱烃基化反应）和1,4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化物酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶、过氧化氢酶及髓过氧化物酶（myeloperoxidase）。单加氧酶中除了CYP-450酶系外，还有黄素单加氧酶（flavin monooxygenase，FMO）和多巴胺β-羟化酶（dopamine β-hydroxylase）。四、水解酶水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的水解代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。酯水解酶包括酯酶、胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)等，它们和酯水解酶的作用相似。通常酰胺类化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。3421脱卤素反应Dehalogenation水解作用Hydrolysis还原作用 Reduction 氧化作用Oxidation第三节 第Ⅰ相的生物转化(Phase Ⅰ Biotransformation)一、氧化反应（Ox