蒽环类药物心脏毒性防治指南word版.docVIP

蒽环类药物心脏毒性防治指南(2013年版) 中国临床肿瘤学会 中华医学会血液学分会 1 前 言 蒽环类药物，包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，如急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、软组织肉瘤和卵巢癌等。蒽环类药物可以与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，以蒽环类药物为基础的联合治疗通常是一线治疗的标准方案。蒽环类药物的抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，不可或缺，但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。针对骨髓抑制可采用造血刺激因子(G-CSF、EPO和TPO等)进行防治，而心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。临床研究和实践观察都显示蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，特别是初次使用蒽环类药物就可能造成心脏损伤，因此早期监测和积极预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要，巳经引起临床上的高度重视。为此，我们组织国内血液病科、肿瘤科和心脏内科等领域的专家，对蒽环类药物心脏毒性的特点、机理、诊断和防治等问题进行了认真研论，在原有的专家共识的基础上形成了本指南，提供临床医师参考。 2 蒽环类药物心脏毒性的临床表现和特征 按照出现的时间进行分类，蒽环类药物导致的心脏毒性可以分成急性、慢性和迟发性心脏毒性 (图1)。多数患者在蒽环类药物给药后可较快地发生心肌损伤，且随着时间的延长愈加明显。在给予蒽环类药物的数年后，超过50%的患者可发生左心室组织和功能亚临床心脏超声变化，例如后负荷的增加或收缩能力的下降。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关 (表1、表2)。常用蒽环类药物导致心脏毒性的剂量可以进行换算(表3)。 给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数病例表现心包炎和急性左心衰 给药后的几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数病例表现心包炎和急性左心衰 急性 急性 在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰慢性蒽环类药物 心脏毒性 在化疗的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰 慢性 蒽环类药物 心脏毒性 在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等 在化疗后数年发生，可表现心衰、心肌病及心律失常等 迟发性 迟发性 图1 蒽环类药物心脏毒性分类 近年来，一系列新的研究表明低剂量蒽环类药物也可能引起心脏毒性，一些接受低剂量阿霉素治疗的患者，在长期随访时发现有心功能的异常。在使用蒽环类药物尚未达到最大累积剂量时，已可观察到相当比例的心脏损害，以阿霉素为例，当累积剂量为50 mg/m2时观察到左心室收缩和舒张功能的障碍。因此，蒽环类药物没有绝对的“安全剂量”，可能是因为存在着个体差异，即患者体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致其对蒽环类药物的易感性不同。越来越多的研究证实蒽环类药物对心脏的器质性损害从第1次应用时就有可能出现，呈进行性加重，且不可逆。 表1常用蒽环和蒽醌类药物的最大累积剂量 蒽环和蒽醌类药物 推荐最大累积剂量 阿霉素(ADM) 550 mg/m2 (放射治疗或合并用药， 350～400 mg/m2) 表阿霉素(EPI) 900～1000 mg/m2 (用过 ADM, 800 mg/m2) 吡喃阿霉素(THP) 950 mg/m2 柔红霉素(DNR) 550 mg/m2 去甲氧柔红霉素(IDA) 290 mg/m2 阿克拉霉素(ACM) 2000mg (用过ADM 800 mg) 米托蒽醌(MIT) l60 mg/m2 (用过ADM等药物， 120 mg/m2) 表2阿霉素累积剂量与心衰发生的关系 阿霉素累积剂量 心衰发生率(％) Von Hoff DD Swain SM 400 mg/m2 3 5 550 mg/m2 7 26 700 mg/m2 18 48 表3 蒽环类药物剂量换算表 蒽环类药物 转换系数 5%发生心脏毒性的蒽环累积剂量 阿霉素 1 450 mg/m2 表阿霉素 0.5 900 mg/m2 柔红霉素 0.5 935 mg/m2 去甲氧柔红霉素 2 225 mg/m2 米托蒽醌 2.2 200 mg/m2 3 蒽环类药物心脏毒性的机理 蒽环类药物导致心脏毒性的机制仍未完全明了，现有的证据揭示与产生的自由基直接有关。有别于其抗肿瘤活性的机制，蒽环类药物引起心脏毒性的主要机制是铁介导的活性氧簇(ROS)的产生及促进心肌的氧化应激；蒽环类药物螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤等。 其他机制包括药物毒性代谢产物的形成，抑制核苷酸及蛋白合成，血管活性胺的释放，降低特异性基因的表达，线粒体膜绑定的损害，肌酸激酶活性的聚集，诱导凋亡，干扰细胞内钙离子稳态以及呼吸链蛋白的改变，诱导一氧化