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糖尿病病因与发病机制 支忠继 河北医科大学第三医院内分泌科 糖尿病的概念 糖尿病是多种病因引起的持续性代谢紊乱 以长期空腹和餐后高血糖为特征 同时可以有蛋白、脂肪代谢异常 高血糖是胰岛素分泌不足and/or作用缺陷 1型糖尿病胰岛素的分泌绝对不足 2型糖尿病胰岛素抵抗and/or不足 长期代谢紊乱可引起多种慢性进行性病变 组织器官损害：眼、肾、神经、心脏、血管 引起受累脏器组织功能缺陷and/or功能衰竭 病情严重或应激时可以引起急性代谢紊乱 糖尿病酮症酸中毒昏迷（DKA） 高渗非酮症糖尿病昏迷（HNDC） Ⅰ型糖尿病的病因和发病机制 遗传因素 环境因素 遗传环境因素相互作用 自身抗体和1型糖尿病 1型糖尿病的发病机制 遗传因素 家族史 双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为4%~11%； 兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%~11%； 同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。 HLA与1型糖尿病 人类白细胞抗原（HLA）基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。 Ⅰ类基因区域HLA-A 　 HLA-B　 HLA-C Ⅱ类基因区域　DR 　 DQ 　 DP Ⅲ类基因区域C2 　C4A 　C4B 　TNF 　 HSP 1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%~10%， 而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%， 在高加索人口中，95%1型糖尿病患者拥有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者为45%~50%， HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用， HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B细胞对自身免疫破坏的易感性的抵抗性。 HLA与1型糖尿病亚型 HLA-DR3/DR3，将导致原发性自身免疫疾病， HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应， HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病（如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等），并以女性多见，起病年龄较大， HLA-DR4的1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。 环境因素 病毒：腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、 E-pstein-Barr病毒 牛奶：牛血清白蛋白，已在大多数1型糖尿病患者体内检测到针对牛血清白蛋白的抗体，该抗体能与胰岛B细胞溶解物中的分子量69000蛋白质发生沉淀 β乳球蛋白、酪蛋白：亦被认为是1型糖尿病的独立危险因素 1型糖尿病发病环境因素 病毒 B细胞毒性物质 其他 腮腺炎病毒 苯异噻二嗪 牛奶蛋白 风疹病毒 　　　噻唑利尿酮 精神应激 柯萨奇病毒B4和B5 四氧嘧啶 　　不良生活方式 巨细胞病毒 链脲霉素 脑心肌炎病毒 　　　戊双咪 Vacor (CN-3吡啶甲基 N-P-硝基苯尿素) 遗传环境因素相互作用 自身抗体和1型糖尿病  胰岛细胞抗体(ICA) 胰岛素抗体（IAA） 谷氨酸脱羧酶抗体（GAD抗体） IA-2和IA-2β及其抗体 胰岛细胞抗体(ICA) 一般普通非糖尿病人群ICA阳性率小于3%，而新诊断的1型糖尿病患者ICA阳性率为60%-90% ICA分为胰岛细胞质抗体和胰岛细胞表面抗体 80%-90%的1型糖尿病患者体内胰岛细胞质抗体在起病2年后消失；10%-15%的患者持续存在超过3年 在相似病程情况下，抗体阳性者常伴：①甲状腺和胃的自身抗体；②其他自身免疫内分泌病；③有强烈的其他自身免疫病的家庭史；④女性多见；⑤与HLA-DR3/B8强烈相关　 ICA在临床1型糖尿病一级亲属中检出率明显高于一般人群，且ICA的检出与随后临床1型糖尿病的发生危险性增加相关 前瞻性研究报告：ICAs滴度在4~9JDF单位和大于20JDF单位的1型糖尿病一级亲属中5年内分别约5%和35%需使用胰岛素治疗，而10年内依赖胰岛素者达60%~79% 小范围临床报告应用免疫抑制剂和烟酰胺可明显预防或延缓高滴度ICA阳性的非糖尿病一级亲属进展为临床显性1型糖尿病 成人隐匿自身免疫糖尿病（LADA） 起病年龄常＞15岁 以非肥胖非胰岛素依赖型糖尿病起病 病初可用饮食或口服降糖药物控制治疗 常在1-4年内发生口服降糖药物失效或对糖尿病酮症易感而需依赖胰岛素 ICA阳性、GAD-Ab阳性、C肽水平低及HLA-DR3/4等 胰岛素抗体（IAA） 可与胰岛素相结合的自身抗体 可出现于未用外源性胰岛素的1型糖尿病患者以及临床前期患者中 新诊断的1型糖尿病患者