鞘注甲氨蝶呤阿糖胞苷引起患者截瘫的不良事 件调查.pptVIP

鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷是临床上用于治疗急性白血病、淋巴瘤、绒毛膜癌常规治疗方法 鞘内注射引起神经系统常见不良反应 视力模糊 眩晕 头痛 意识障碍 截瘫 2007年7月6日上海、广西多家医院报告25例鞘注MTX引起截瘫等不良反应病例 原发疾病 白血病、淋巴瘤、绒毛膜癌 不良反应表现 下肢疼痛、乏力、进而行走困难，严重者完全性瘫痪 鞘注药物：上海华联药厂生产的甲氨蝶呤 2007年7月7日SFDA公告停止MTX2个批号用于鞘注 国家食品药品监督管理局　暂停使用销售上海医药(集团)有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤 2007年07月07日 发布 2007年7月6日，国家食品药品监督管理局根据国家药品不良反应监中心报 告，广西壮族自治区和上海市有三家医院的部分白血病患儿陆续出现下肢疼痛、 乏力、进而行走困难等症状，患儿共同使用了标示为上海医药（集团）有限公 司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤（批号为070403A、070403B，规格5mg） 为保证公众用药安全，国家局决定暂停上述批号产品的销售和使用。目前国 家局已要求广西区局和上海市局组织专家进行关联性评价。　　 卫生部与SFDA分别开展调查 7月12日卫生部专家组赴上海、广西医院开展第一次调查： 卫生部专家高度怀疑不良事件与华联制药厂生产的药物有关 7月6日-12日上海FDA对药厂进行全面检查 生产过程、药品检测均未发现异常 7月17日上海市FDA报告可疑批号MTX各项检测均未发现异常 多个部门、多次检测均符合相关标准 中国药典(2005年第2版) 美国药典(第30版) 欧洲药典（第5版） 辉瑞制药公司企业标准 多项可能污染物质排查均未发现异常 清洗剂、消毒剂 阳离子、阴离子 R-异构体…… 7月17日上海市FDA对华联药厂甲氨蝶呤生产环节全面检查未发现异常 2006年该厂获得GMP认证 检查内容 原料及产品配方 生产工艺流程 生产设备 企业自检记录 各批号产量及流向等 问题出在那？原因是什么？ 不良事件涉及的医院更是面临着前所未有的压力 上海、北京两地患者家属串联，矛头直指医院 原发病治疗医生不敢继续用药 原发疾病及不良反应症状的治疗费用 政府、媒体高度关注 卫生部、SFDA第一次联合调查组调查时间安排 调查内容 病例的核实与诊断 病案分析 神经科体查、会诊 核磁和肌电图检测 县医院改变乙肝和未分型的病例定义 解决办法：制订多个水平的病例定义 病例定义 2007年1月1日以来 白血病、淋巴肿瘤、绒毛上皮癌等患者 有鞘注暴露史 符合以下条件之一： 双下肢无力 蹲立困难 大便或小便失禁或潴留 病例搜索 主动搜索 购进过上海华联药厂生产的MTX或Ara－C的医院 医院血液科和儿科的鞘注记录 监测系统报告 SFDA“药品不良反应监测系统” 卫生系统实施日报告 卫生系统病例报告流程 29例病例的临床特征 临床特征总结 所有病例发生双下肢乏力、蹲立困难，渐进性加重； 近端先于远端且严重于远端 28%的病人四肢肌力完全为0 72%病例大小便功能障碍 T10以下脊髓神经根神经病 成人比儿童更明显 部分病例可引出病理征和双下肢神经刺激症。 部分病人可有腰MRI脊膜神经根强化和肌电图神经传导速度减慢 12例发病前单次鞘注MTX070403A 时间分布---流行曲线作用 确定流行的存在 预测流行趋势 确定传播模式 确定可能暴露时间和/或疾病的潜伏期 确定发病时间的异常值，为传染来源提供重要线索 持续同源In a continuous common source the exposure is longer 增殖模式：人传人A propagated outbreak pattern often indicates person-to-person transmission 发病时间曲线提示什么暴露模式？ 发病流行曲线提示持续同源的暴露模式 地区分布 使用MTX070403A批号鞘注的5家医院均发生不良事件未用070403A批号鞘注的3家医院均未发生不良事件 上海4家医院共29例符合定义（22例儿童，7例成人） 假设形成 不良事件患者发生截瘫与MTX特定批号相关 与原发疾病、治疗方案、病程、单针使用MTX的剂量无关 验证假设：三所医院回顾性队列研究 83例患者鞘注MTX的患者使用MTX070403A批号药物与发病明显相关 56例鞘注MTX070403A的患者年龄与不良反应发病率无显