一氧化氮在心力衰竭中的作用北京大学医学图书馆.docVIP

04临床4班 bjmu 一氧化氮在心力衰竭中的作用梁军鑫 吴芸 郑杨欣 曹白丹 耿茉  摘要：一氧化氮是心血管疾病相关的重要分子。它在心力衰竭的发生与进展当中的作用不可忽视。本文总结了国内外研究一氧化氮在血管与冠脉循环、心肌细胞和肾交感神经活性与外周化学反射三个方面的作用。 关键词：一氧化氮，心力衰竭 NO是在人体生命活动中起到重要作用的一种小分子物质。除了最初发现的扩张血管作用，它对肌肉等多个器官都有影响，且包括心肌细胞在内的多种细胞都能产生NO。NO合酶有内皮型（eNOS），神经型（nNOS）和诱导型（iNOS）三种。NO在抵抗缺血/再灌注损伤，调节心衰时心肌收缩性，交感神经活性和心肌梗死后重构中起着重要的作用。 NO对血管和冠脉循环的作用 NO的血管依赖性调节作用包括：改变血管包括冠状动脉平滑肌张力[1,2]，保护血管壁，抗凝血[3]，通过细胞增殖，炎症反应和交汇通路致血管新生。大量NO的扩血管作用是经NO-cGMP-PKG通路和抑制磷酯酰肌醇水解产生的，能够拮抗心衰时RAAS系统以及内皮素的缩血管作用[4]。 有实验表明，在心衰病人的离体心肌细胞内，nNOS的mRNA和蛋白表达明显增加，在caveolin3的作用下转移到肌膜，使通过nNOS途径产生的NO增多，同时eNOS的mRNA表达和活动减少，磷酸化eNOS含量，总蛋白量显著下降，这可能对心肌的正性肌力有所影响[5]。在心脏恢复过程中，磷酸化eNOS水平完全恢复至正常水平。由此推知，在CHF恢复中内皮依赖性的冠状血管舒张功能的完全恢复是由以下途径所介导：1）磷酸化eNOS的恢复促进了NO含量的部分恢复；2）NO含量的恢复使cGMP含量增加，cGMP依赖性蛋白激酶I通路的信号活动得到了增强，从而加强了冠状血管平滑肌舒张[6]。 近来对高血压，左心衰和冠脉血管造影正常的病人的临床观察表明，在快速性心律失常时，冠脉循环中内源性的NO能够减轻心肌缺血。阻断NO，能够使冠脉血流向心外膜下重分布，而远离缺血最严重的心内膜下心肌[7]。NO能提高缺血心肌细胞对氧的利用率，抑制氧的消耗，扩张血管但是心肌细胞的PO2下降不太严重[8]。在大鼠身上的实验还证明：血管的NO利用率下降可能是导致严重慢性心衰患者无法维持PO2的一个原因[9]。 2 NO对心肌的作用 2.1 NO对心肌收缩力的影响 在vNOS，eNOS，nNOS，iNOS四条产生NO的途径中，eNOS途径起主要作用。[10]nNOS途径产生的NO通过调节受磷蛋白和Ry受体影响钙泵还能产生加快舒张的作用[10]。低浓度的NO产生的cGMP量少，抑制磷酸二酯酶III，阻止cAMP的水解，从而激活蛋白激酶A，使肌膜上电压依赖性Ca2+通道和肌浆网上Ry受体开放，胞浆内Ca2+浓度升高，提高心肌收缩性。高浓度的NO产生大量cGMP，激活蛋白激酶G，阻断肌膜Ca2+通道，抑制心肌收缩性[11]。抑制NOS能降低心率[11]。NO通过产生cGMP,激活PKG，开放线粒体上ATP敏感的钾通道，抑制线粒体通透性转变孔开放[12]来发挥保护作用。 2.2 NO对心肌细胞的影响 大量的研究表明，由iNOS诱导产生的高水平NO可以促进细胞凋亡，但由eNOS产生的基础水平的NO可以保护心肌细胞免于细胞凋亡, 限制心肌梗死后的重构，保护缺血前后的心肌细胞。[13]在心肌梗死后，TNF-alpha等细胞因子的表达诱导iNOS的表达，进而使NO分子高表达。[14]由此产生的NO有其正面作用：如使血管舒张、降低血压，以降低血管阻力。然而，NO还可以直接诱导细胞凋亡，或者通过与超氧化物的重组，生成过氧化亚硝酸盐，导致心肌细胞凋亡，心肌细胞减少，这在心肌梗死后极为不利。此外，最新研究表明，敲除iNOS基因的小鼠左心室重构水平显著降低，这暗示着高水平的NO可能有促进心肌重构的作用。[15] 3 NO对肾交感神经活性和外周化学反射的影响 心衰伴随着受损的心血管反射和提高的神经体液驱动。室旁核是自主神经和神经内分泌整合调节的中枢，心衰时室旁核内NOS-positive神经元减少，下丘脑内nNOS的信号减少。有实验表明，在心衰大鼠室旁核内注射nNOS抑制剂后，肾交感神经活性，血压和心率有所增高或不变，而NO供体能使肾交感神经活性，血压，心率都有剂量依赖性的降低，减弱肾交感神经对刺激外周化学感受器的应答[16,17]。可以推断：在心衰大鼠的室旁核内，由于NO功能的损伤，使外周化学反射增强，交感活性增高。在兔心衰模型上的实验表明， NO产生不足可以抑制K+通道活性，从而使颈动脉体的球状细胞内Ik减少，使膜静息电位提高，这可能是心衰时外周化学感