第二节：抗胆碱药.pptVIP

第三章：外周神经系统用药 外周神经系统用药概述 第一节：拟胆碱药　Cholinergic Drugs 第二节：抗胆碱药　Anticholinergic Drugs 第三节：拟肾上腺素药　Adrenergic Drugs 第四节：组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists 第五节：局部麻醉药　Local Anesthetics 第二节：抗胆碱药　Anticholinergic Drugs 一：概述 二：硫酸阿托品（生物碱类M胆碱受体拮抗剂） 三：溴丙胺太林（合成M胆碱受体拮抗剂） 四：右旋氯筒箭毒碱（肌松药） 主要学习内容 重点药物 –硫酸阿托品?? 抗胆碱类药物的分类和作用?? 极性和作用部位的关系?? 了解软药设计概念 四：右旋氯筒箭毒碱（肌松药） 1：结构特点（右旋氯筒箭毒碱） 2：作用特点（右旋氯筒箭毒碱） 3：非去极化型肌松药的结构特点 4：苯磺阿曲库铵 5：其它N胆碱受体拮抗剂1 6：其它N胆碱受体拮抗剂2 5：其它N胆碱受体拮抗剂2 氯甲左箭毒 毒马钱碱1 5：其它N胆碱受体拮抗剂1 汉肌松 傣肌松 4：苯磺阿曲库铵 [结构特点]： Atracurium Besilate具有分子内对称的双季铵结构，季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代，以两个酯键相连结。 在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物，发生非酶性Hofmann消除反应，非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应–最大作用3-5’，维持时间约0.5h 避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性， 解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷——蓄积中毒问题 软药 软药 A soft drug is a compound that is degraded in vivo to predictable non-toxic and inactive metabolites, after having achieved its therapeutic role. P421 3：非去极化型肌松药的结构特点 双季铵结构， 两个季铵氮原子相隔10~12个原子， 季铵氮原子上有较大取代基团以外， 多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构 2：作用特点（右旋氯筒箭毒碱） 第一个非去极化型肌松药，作用较强， 曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等，但由于有麻痹呼吸肌的危险，已少用。 现制成注射液多用于腹部外科手术，应用前须做好急救准备。 重症肌无力和支气管哮喘者忌用。 1：结构特点（右旋氯筒箭毒碱） 1：两个手性中心（a和b），有四个光学异构体。 活性的a为S-（L）-构型，b为R-（D）-构型， a和b上的各一个氢原子互呈反式。 2：分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向， 整个分子呈折叠构象。 3：甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵结构 三：溴丙胺太林 对天然产物的结构简化修饰 1、确定药效结构 2、推测药物的结合模式，简化结构 3、研究构效关系，设计新的易于合成的、活性更高的化合物 6： M受体拮抗剂的构效关系 1，R1和R2基团 2，R3 3， X 4，氨基部分 5，碳链长度 6：构效关系小结 合成抗胆碱药的发展方向 寻找对M受体亚型有选择性的药物 –哌仑西平和替仑西平----选择性拮抗胃肠道M1受体 –对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低 6：构效关系小结 由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来， 分子中存在羟基利于与受体的结合。 5，碳链长度 [环取代基到氮原子间的距离] 以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间， 延长碳链则活性降低或消失 4，氨基部分 通常为季铵盐或叔胺结构。 与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。 氨基部分变化示例 3， X 大多数强效抗胆碱药结构中X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。 X也可以是-O-或去掉。 非酯键的抗胆碱药 因疏水性较大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹 2，R3 可以是H，OH，CH2OH或CONH2。 大多数M受体拮抗剂的R3为OH（形成氢键）。 1，R1和R2基团 通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。 为碳环或杂环， 可稠合成三元氧蒽环 M受体拮抗剂与激动剂的比较 因为M受体，均通过含氮的正离子部分与受体的负离子位点结合，而分子中其它部分与受体的附加结合，则产生拮抗剂与激动剂的区别 4：药效基本结构（溴丙胺太林） 二：硫酸阿托品 1：结构和命名（Atropine Sulphate） 2：结构特点