第五章-2止吐药.pptVIP

* 应用 对抗呕吐 癌症化学治疗和放射治疗引起的 手术后的 现已在世界各国得到广泛应用 * 发现 在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表 九十年代初上市 具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂 * 5-HT3受体 5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能 神经递质 自身活性物质 3个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同 受体-配基亲和力 受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列） 细胞内转导机制 * 早年的研究 七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂 镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制 * 开发拮抗5-HT3受体的止吐药 各制药公司竟相研究开发 以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场 * 先导化合物 以5-HT，和Metoclopramine为先导 吲哚环结构 苯甲酰胺类 * 苯甲酰胺类化合物 改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基 在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine * 咔唑酮的母核 吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法 * TIMELINE 在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用 咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究 研究有较好的拮抗5-HT3受体作用 1987年 发表药理研究 1988年 即进入临床 1990年 率先在法国、英国上市 * 合成 * 吸收与代谢 静注或口服 口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。 90%以上在肝内代谢 代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 少量羟基化和去甲基代谢物 * 作用特点 强效 5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1% 高选择性 对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用，毒副作用极小 * 作用特点 癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 Ondansetron可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状 辅助癌症病人的药物治疗 预防和治疗手术后的恶心和呕吐 * 类似药物 估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关 可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。 * 基本药效结构（Pharmacophore） 与芳环（吲哚）共平面的羰基 碱性中心 * 验证 较强的拮抗5-HT3受体的作用 支持模型 第二节 止吐药(antiemetics) 5-HT3受体拮抗剂的构效关系 二、NK1受体拮抗剂（NK1 receptor antagonists） 第二节 止吐药(antiemetics) 神经激肽（neurokinin，NK）家族包含P物质（substance P，SP）、神经激肽A和神经激肽B。SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体。 SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。 卡索匹坦 casopitant 贝非匹坦 befetupitant 第二节 止吐药(antiemetics) 奈妥匹坦 netupitant 马罗匹坦 maropitant 维替匹坦 vestipitant 第二节 止吐药(antiemetics) 阿瑞匹坦 aprepitant 化学名:5-[2（R）-[1（R）-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3（S）-（4-氟苯基）吗啉-4-基甲基]-3，4-二氢-2H-1，2，4-三唑-3-酮 （5-[2（R）-[1（R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl]ethoxy]-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl]-3，4-dihydro-2H-1，2，4-triazol-3-one） 第二节 止吐药(antiemetics) 阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%～65%。主要在肝脏经CYP3A4代谢，少部分是