拉米夫定片剂制备工艺研究.docVIP

PAGE PAGE 1 拉米夫定片剂制备工艺研究 　　[摘要]目的筛选拉米夫定片剂处方，确定其最佳制备工艺。方法参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，采用单因素法筛选处方，优化制备工艺。结果优选出拉米夫定片剂的适宜处方为拉米夫定100g、乳糖44g、羧甲淀粉钠4.5g、硬脂酸镁1.5g，确定制备工艺为湿法制粒压片。制备的拉米夫定片剂照《中华人民共和国药典》2005年版片剂常规项目检查，均符合质量要求。结论拉米夫定片剂的处方组成合理，制备工艺切实可行，可满足工业化大生产的要求。 　　[关键词]拉米夫定；片剂；制备工艺；处方筛选 　　[中图分类号]R943[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2013）03（b）-0154-03 　　拉米夫定（LAM）是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物，最早用于治疗艾滋病（AIDS），后发现对乙肝病毒（HBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）混合感染患者也有明显的抗HBV作用[1-4]。1998年底获美国FDA批准应用于临床，同年在我国上市广泛应用于慢性乙型肝炎的治疗。拉米夫定可以有效地抑制乙肝病毒DNA复制，耐受性良好，是第一个正式进入临床治疗乙型肝炎病毒感染的口服核苷类药物。本研究制备了LAM片剂，为国内患者的HBV治疗提供新制剂。 　　1仪器与试药 　　1.1仪器 　　BP211D电子天平（德国赛多利斯）；TDP型单冲式压片机（上海天和制药机械厂）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；HP-1100型高效液相色谱仪（Agilent）；LB-812A型六管崩解仪（上海黄海药检仪器厂）。 　　1.2试药 　　LAM原料药（自制）；LAM对照品（四川大学华西药学院药剂学实验室提供，纯度99.95%）；羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉、硬脂酸镁均为药用辅料；乙酸（成都化学试剂厂）、乙酸铵（成都化学试剂厂）、甲醇（成都化学试剂厂）、浓盐酸（成都新都海兴化工试剂厂）。 　　2方法与结果 　　2.1含量测定方法的建立 　　照《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2005年版二部附录VD“高效液相色谱法”试验[5]。色谱条件与系统适用性试验：DiamonsilC18色谱柱（250mm×4.6mm，5μm），以0.2mol/L醋酸铵溶液[用醋酸调节pH值至（3.8±0.2）]-甲醇（65∶35）为流动相；流速1.5mL/min；进样量：20μL；检测波长为270nm；柱温：30℃。理论塔板数按拉米夫定计算不低于4000。 　　取本品10片，置250mL量瓶中，加水适量，充分振摇使拉米夫定完全溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL，置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取拉米夫定对照品适量，精密称定，加流动相制成每1mL中含0.20mg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量，即得。有关物质含量按面积归一化法计算。 　　2.2处方设计与筛选 　　2.2.1制剂规格选择 　　拉米夫定（lamivudine，LAM，商品名为“贺普丁”），化学名为2，3-双脱氧-3-硫代胞嘧啶（2-deoxy-3-thiacytidine，3Tc），是一种核苷类抗病毒药。用药方式为口服，成人一次100mg，每日1次。儿童的最佳剂量为3mg/kg，每日1次，12岁后须用成人剂量[6]。参照临床常用给药剂量，拟定本品规格为100mg/片。 　　2.2.2处方设计与筛选过程 　　因本品为普通制剂，故选择常用辅料淀粉、乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉与主药按不同组合及配比组成基础方，进行试制，并考察其颗粒流动性、脆碎度、崩解时限、重量差异等指标[7-8]，对组方效果进行综合评价。试验结果表明：处方3优于处方1、2，其颗粒流动性良好，片重差异、脆碎度小，崩解时限在10min以内，处方3样品较处方1、2更符合片剂要求，故确定处方3为本品的研究处方。见表1。 　　2.2.3辅料与主药相互作用的研究 　　按《中国药典》2005年版二部附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则[5]，将原料药分别与乳糖、CMS-Na、淀粉、硬脂酸镁按一定比例混合（由于乳糖用量较大，故LAM与乳糖按1∶5的比例混合；其他辅料用量较小，故LAM与其他辅料按20∶1的比例混合），对所制样品进行了影响因素实验。 　　2.2.3.1高温实验取供试品置敞口培养皿中，于烘箱中60℃条件下放置10d，于第10天取样测定，主要观测指标为性状、相关物质、含量测定，结果见表2。 　　2.2.3.2高湿试验取供试品置敞口培养皿中，置于装有饱和硝酸钾溶液密闭干燥器中（相对湿度92.5%，25℃）放置10d，于第10天取样测