萘酰亚胺多胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性-应用化学.PDFVIP

第３０卷 第３期 应 用 化 学 Ｖｏｌ．３０Ｉｓｓ．３ ２０１３年３月 　　　　　　　ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＡＰＰＬＩＥＤＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　　　　　　　 Ｍａｒ．２０１３ 萘酰亚胺多胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性 ａ ａ ａ ｂ ａ 罗　稳　李　展 　翟洋洋　谢松强 　王超杰 ａ ｂ （河南大学 天然药物与免疫工程重点实验室；化学生物研究所　开封４７５００４） 摘　要　设计合成了萘酰亚胺的４种新的多胺衍生物并进行了体外抗肿瘤活性测试。结果表明，这些萘酰亚 胺衍生物能够嵌入ＤＮＡ碱基对中，并且比氨萘非特对肿瘤细胞具有更高的毒性和更好的选择性，其中化合 物３ｂ对４种肿瘤细胞的抑制ＩＣ值分别为７８０、５０８、９７８和９２７ ｍｏｌ／Ｌ；高内涵活细胞成像系统结果显 ５０ μ 示，这些化合物可能是通过线粒体通路而导致的细胞凋亡。 关键词　萘酰亚胺，ＤＮＡ嵌入剂，抗肿瘤，高内涵成像 中图分类号：Ｏ６２２．６　　　　　文献标识码：Ａ　　　　　文章编号：１００００５１８（２０１３）０３０２６５０６ ＤＯＩ：１０．３７２４／ＳＰ．Ｊ．１０９５．２０１３．２０１６１ 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，因其引起的死亡率在所有疾病中排第二 ［１］ 位 。恶性肿瘤的特点是肿瘤细胞无限制的增生，其中ＤＮＡ扮演了重要的角色，因此，ＤＮＡ成为了抗肿 ［２］ 瘤药物的一个重要靶点 。 萘酰亚胺衍生物分子具有共轭平面结构，能够嵌入ＤＮＡ从而显示较强的抗肿瘤活性，近年受到广 泛关注。一些单萘酰亚胺如氨萘非特、米托萘胺（ａｍｏｎａｆｉｄｅａｎｄｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ，分子结构见Ｓｃｈｅｍｅ１）及双 ［３］ 萘酰亚胺（ｅｌｉｎａｆｉｄｅａｎｄｂｉｓｎａｆｉｄｅ，分子结构见Ｓｃｈｅｍｅ１）等已经进入临床研究阶段 。然而，这些药物在 临床使用时出现了严重的不良反应如骨髓抑制、神经毒性等，限制了其临床应用。因此，对其结构的修 ［４７］ 饰和改造以期降低其毒副作用已成为这类抗肿瘤药物的研究热点（Ｓｃｈｅｍｅ１，右） 。本课题组将“萘 酰亚胺多胺”键合物作为抗肿瘤药物的研究已有多年，曾尝试用多胺作为抗癌小分子载体来增强其靶 ［８１０］ 向性 ，活性评价证实这些长链线性多胺键合的萘酰亚胺衍生物对肿瘤细胞有较好的选择性。近年 Ｓｃｈｅｍｅ１　Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆｎａｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ｓｃｈｅｍｅ２　Ｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｒｅａｇｅｎｔｓ ２０１２０４１９收稿，２０１２０６１５修回 国家自然科学基金重大研究计划培育项目 通讯联系人：谢松强，副教授；Ｔｅｌ／Ｆａｘ：０３７８２８６４６６５；Ｅｍａｉｌ：ｋｆｘｓｑ＠ｙａｈｏｏ．ｃｎ；研究方向：肿瘤药理学 共同通讯联系人：王超杰，教授；Ｔｅｌ／Ｆａｘ：０３７８２８６４６６５；Ｅｍａｉｌ：ｗｃｊｓｘｑ＠ｈｅｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；研究方向：有机合成及药物化学 ２６６ 应 用 化 学　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第３０卷　 来，在进行细胞毒筛选时，发现一些含短链多胺的萘酰亚胺衍生物也有比较好的肿瘤细胞抑制活性及选 择性。本文报道４种新型单萘酰亚胺的多胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性的初步评价。４种新的萘酰 亚胺