全新生物碱天然产物衍生物的构建与生理活性及成药性研究.doc

中华医学科技奖形式审查结果公布 年份 2018 推荐奖种 医学科学技术奖 项目名称 全新生物碱天然产物衍生物的构建与生理活性及成药性研究 推荐单位 推荐单位：中国医学科学院 推荐意见： 该项目构建一个具有自主知识产权、千余个三环苦参生物碱或异喹啉类生物碱组成的化合物库，阐明此库化合物的生物活性与化学基础，优化出数个具有特色的抗病毒、肿瘤、结核等候选物。其中，苦参醇类抗HBV/HCV候选物具有不易产生耐药的优势，尤其适用于患者的长期服用，已成果转化进入我国企业。苦参烷类抗柯萨奇病毒候选物具有良好成药性特征，为病毒性心肌炎的治疗提供一个优异候选物。槐定醇类和环化小檗碱类抗肿瘤候选物具有独特的作用机制，对耐药肿瘤有效的优势，13-取代原小檗碱类抗结核化合物具有新颖的作用机制且对耐药结核活性突出。该项目发表多篇高水平SCI论文，涵盖了国际主要药化期刊，获授权专利6项；获多项国家/省部级基金的资助，该研究团队长期从事我国生物碱天然产物的化学优化与新药发现，丰富与发展了我国生物碱天然产物的化学类型与药用功能。该研究团队长期从事我国生物碱天然产物的化学优化与新药发现，丰富与发展了我国天然产物的化学类型与药学用途，成果显著。该项目申报书所填内容真实，符合中华医学奖的申报范围和条件；提供的资料及附件齐全且合格；按照要求，该项目已经过公示，公示期间无异议，同意推荐申报2018年中华医学科技奖。 项目简介 我们长期致力于从我国生物碱天然产物中寻找与发现化学结构新颖、生物机制独特的创新药物。我们首先提出“以细胞成分为靶”的抗病毒研究新理论与新策略，即以宿主细胞为靶点的抗病毒药物具有不易诱导耐药、广谱抗病毒性的优势。苦参类候选物IMB144具有良较好抗HBV/HCV活性、成药性高特点，主要通过下调肝细胞热应急同源蛋白70（Hsc70）mRNA的表达发挥抗病毒作用，具有不易产生耐药特点，尤其适用于HBV/HCV患者、以及肝损伤肝炎患者的长期服用；也为临床联合用药提供一个全新组分，成果已转化进入企业。槐果碱衍生物DB-1是一个具有广谱柯萨奇病毒、高成药性候选物，对敏感A/B型及耐药柯萨奇病毒均显示良好活性，为病毒性心肌炎的治疗提供一个优异候选物；为柯萨奇病毒引起的突发传染性疾病的防控提供物质储备。12N-氯苄槐定醇（IMB08）对敏感及耐药肿瘤细胞均显示较好活性，主要通过溶酶体途径抑制自噬发挥抗肿瘤作用。此外，在长期开展小檗碱降脂降糖的研究中，我们进一步探索与扩展了此类生物碱衍生物的抗结核活性。同时，通过对小檗碱全合成过程中所涉及的有机反应的推理，我们在天然异喹啉类生物碱小檗碱的基础上成功构建了全新的N-芳乙基异喹啉类骨架以及环化小檗碱骨架，并分别发现了此类化合物的抗病毒、抗动脉粥样硬化以及抗肿瘤活性。其中，13-正壬基原小檗碱（B-10）对敏感和耐药结核杆菌均显示出较好的活性，具有全新的抗结核作用机制。N-芳乙基异喹啉具有抗CVB3病毒和拮抗CD36与氧化低密度脂蛋白（oxLDL）结合的活性；此外，此类化合物还能激活AMPK和上调LDLR表达从而分别发挥降糖和降脂的作用，是一个理想的多靶点药物，可以作为抗代谢综合征的候选化合物。全新骨架的8-苯甲酰氧基环化小檗碱（A35）是拓扑异构酶I/II（TOPI/II）的双重抑制剂，尤其对耐药肿瘤显示良好活性。本项目共自主设计合成了千余个全新结构的喹诺里西啶或异喹啉类衍生物，由此构建了一个具有自主知识产权、结构类型丰富的生物碱衍生物库，阐明了其药用活性与成药性特征，此库可以共享使用。从中发现数个不同药理活性、成药性高的候选物，处于不同的研发阶段。同时大力丰富与发展了我国生物碱天然产物的化学类型、结构种类以及药用功能，为我国天然产物创新药物研究跨入世界前沿提供重要的物质基础与科学数据。本项目发表了多篇高水平SCI论文，授权中国发明专利6项；获30余项国家、省部及院校级基金的资助；荣获中国产学研合作创新成果奖（2013）、江苏医学科学技术奖（2014）及中国药学会科技进步二等奖（2016）等奖项。 知识产权证明目录 序号 类别 国别 授权号 授权 时间 知识产权具体名称 发明人 1 中国发明专利 中国 ZL 2012 1 0106833.7 2015-04-22 一种苦参酸类衍生物的新制备方法 宋丹青;杜娜娜;唐胜;蒋建东;毕重文;彭宗根 2 中国发明专利 中国 ZL 2012 1 0123512.8 2015-04-22 N-取代苦参烯酸衍生物及其制备方法和用途 蒋建东;宋丹青;高丽梅;李玉环;高荣梅;王辉强;杜娜娜 3 中国发明专利 中国 ZL 2012 1 00765