基于T细胞肿瘤新分子发病机制的靶向治疗药物研发与应用.DOC

PAGE 1 - - 2018年度广东省科学技术奖公示表 项目名称 基于T细胞肿瘤新分子发病机制的靶向治疗药物研发与应用 主要完成单位 单位1：广东省人民医院（广东省医学科学院） 单位2：暨南大学 主要完成人 （职称、完成单位、工作单位） 1. 杜欣（主任医师、工作单位：广东省人民医院（广东省医学科学院）、完成单位：广东省人民医院（广东省医学科学院），对本项目的重要科技创新成果做出了创造性贡献，主要负责全面组织协调、指导并参与本系列研究成果的推广应用，其中对创新点一至七做出创新性贡献，是代表性论文1，2等文章的通讯作者，是代表性论文3，4，6的共同完成人） 2. 黄欣（副主任医师、工作单位：广东省人民医院（广东省医学科学院）、完成单位：广东省人民医院（广东省医学科学院），对创新点一至五做出创新性贡献，是代表性论文1，3，5，6的第一作者，是代表性论文10的共同第一作者，也是知识产权1，2的共同完成人） 3. 李萡（研究员、工作单位：暨南大学、完成单位：暨南大学，对创新点三、四、六、七做出创新性贡献，是知识产权3、4的共同完成人） 4. 郑海涛（主治医师、工作单位：普宁市人民医院、完成单位：暨南大学，对创新点三、四、七做出创新性贡献，是代表性论文4的第一作者，是知识产权3、4的共同完成人） 5. 陈思（讲师、工作单位：深圳大学、完成单位：暨南大学，对创新点一、三、五做出创新性贡献，是代表性论文9的第一作者，是代表性论文5的共同第一作者，也是知识产权1，2的共同完成人） 6. 吴穗晶（副主任医师、工作单位：广东省人民医院（广东省医学科学院）、完成单位：广东省人民医院（广东省医学科学院），对创新点七做出创新性贡献，是代表性论文2的第一作者） 7. 沈琦（主管技师、工作单位：深圳市人民医院、完成单位：暨南大学，对创新点三、四、五做出创新性贡献，是代表性论文10的第一作者，是代表性论文5、6的共同第一作者，是知识产权3、4的共同完成人） 8. 陈宇（生物工程师、工作单位：广东省人民医院（广东省医学科学院）、完成单位：暨南大学，对创新点三、四做出创新性贡献，是代表性论文8的第一作者，是代表性论文4的共同第一作者，是知识产权3、4的共同完成人） 9. 刘思初（医师、工作单位：广东省人民医院（广东省医学科学院）、完成单位：暨南大学，对创新点三、四做出创新性贡献，是代表性论文8的共同第一作者，是知识产权3、4的共同完成人） 10. 林春兰（高级实验师、工作单位：暨南大学、完成单位：暨南大学，对创新点七做出创新性贡献，是代表性论文7的第一作者） 项目简介 急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种侵袭性的血液恶性肿瘤，T-ALL在初诊ALL患儿中占10～15％，成人中占25％左右。总体来说，与B-ALL比较，这是一类高度恶性、常规化疗反应差，易复发、耐药和预后不良的疾病；国外已经有一些针对T细胞肿瘤靶蛋白和靶基因的单抗和抑制物的实验研究，但目前应用于治疗性试验的产品还很少。如何提高抗T细胞肿瘤疗效、改善患者预后，是临床上亟待解决的难题。本项目组长期开展T细胞白血病分子发病机制的研究和研发新的分子诊断技术及基因靶向药物，取得了以下七个主要科技创新。 一、发现BCL11B基因在中国T-ALL患者中异常高表达，利用RNA干扰下调BCL11B可显著抑制T-ALL肿瘤增殖和诱导凋亡。发现T细胞肿瘤中BCL11B基因存在2种转录本，靶向不同外显子区域的BCL11B-siRNA沉默效应不同，与BCL11B第三外显子可变性剪切相关，并筛选出高效、特异的BCL11B-siRNA序列。 二、发现BCL11B作用相关的PHTF1基因高表达与肿瘤T细胞凋亡密切相关；首次发现PHTF1可能是一种肿瘤抑制基因，进一步发现并验证PHTF1调控凋亡的可能信号通路PHTF1—FEM1b—Apaf-1，为明确BCL11B-siRNA作用机制提供了新思路。 三、首次发现PPP2R5C在T-ALL中异常表达，PPP2R5C-siRNA可抑制T细胞肿瘤增殖，并筛选出高效、特异的BCL11B-siRNA序列。 四、发现下调PPP2R5C抑制肿瘤T细胞增殖，其机制涉及TAL1信号通路基因抑制及GSK-3β、MDM2、pTEN、TP53通路相关调控基因。为明确PPP2R5C-siRNA作用机制提供了新依据。 五、发现BCL11B-siRNA对正常人na?ve T细胞增殖、分化的调节作用，首次发现 BCL11B-siRNA和PPP2R5C-siRNA对CD34+造血干祖细胞的增殖、分化并无显著影响，验证这两种基因靶向药物的安全性。 六、发现中国T-ALL患者中Notch1基因高表达与Notch1突变相关，可能是一个新的治疗靶点。 七、利用精细定位的寡核苷酸阵列比较基因组杂交技术（fine-ti