三氟拉嗪联合环磷酰胺对系膜增生性肾小球疾病的影响及-中华医学会.PDF

年份 2019 推荐奖种 医学科学技术奖 项目名称 三氟拉嗪联合环磷酰胺对系膜增生性肾小球疾病的影响及其可能机制 推荐单位：山西省医学会 推荐意见： 该项目立足解决临床重要疾病-系膜增生性肾小球疾病和国际学术前沿的 科学问题，根据细胞周期动力学原理，通过体外、体内实验两个层面的研究,表明 TFP 单用或联合 CTX 对系膜增生性肾小球疾病模型具有治疗作用；创新性地提出了细胞 周期动力学原理和方法，为临床治疗系膜增生性肾炎提供了关键的理论依据。 该项目组的重要发现点包括：⑴率先提出了通过细胞周期调控细胞凋亡来抑制系膜 细胞的异常增生的理论，从细胞周期和细胞增殖动力学角度序贯联合 TFP 和 CTX，研 究其对系膜增生性疾病的治疗作用；⑵率先提出将 TFP 用于治疗系膜增生性疾病的 理论。相关成果发表在 Int J Mol Med 和 Med Sci Monit 等领域权威期刊上，代表 推荐单位 作 Web of Scicence 引用 6 次，相关成果也得到了本领域专家、学者的正面评价， 推动了本学科的发现。 在 2016 年 6 月 21 日，山西省科技厅国际合作处组织专家对山西省人民医院承担 的山西省国际科技合作项目“三氟拉嗪联合环磷酰胺对系膜增生性肾小球疾病的影 响及其可能机制（2014081054）”进行了验收及科技成果鉴定。该项目圆满完成计划 任务书中的合同指标，同意通过验收；同时认定该项目立意新颖，设计合理，方法 较先进，实验数据可靠，具有潜在的临床应用前景，在同类研究中达到 国际先进 水 平。 该项目推荐材料真实有效，相关栏目符合填写要求，项目公示无异议。 经评审，建议推荐该 系膜增生性肾小球疾病（MsPGN）是我国原发性肾小球肾炎最常见的病理类型。 目前该疾病的治疗措施是应用糖皮质激素和细胞周期特异性药物环孢素（CSA）联合 细胞周期非特异性药物环磷酰胺（CTX）间歇用药，尽管采取积极的治疗，仍有 30% 左右 MsPGN 肾病患者进入慢性肾衰竭，同时免疫抑制剂治疗的副作用较大、易复发, 因此临床上需要新药物治疗该疾病。钙调蛋白（CaM）是 Ca2+信号转导途径中的主要 信号分子，研究显示 CaM 抑制剂三氟拉嗪 （TFP）能够改变 CaM 的构象，改变 CaM-CaMK 信号转导通路的功能，产生生物学效应及相应药理作用。 已有研究表明 TFP 可抑制白血病细胞增殖而对正常淋巴细胞无任何影响，然而有关 TFP 对人类肾小球系膜细胞的增殖和凋亡的影响国内、外尚未见报道。除该项目组成 员发表的论文（见附件查新报告主要相关文献 8-13、17、18）外，未见就三氟拉嗪 联合环磷酰胺对系膜增生性肾小球疾病的影响及其可能机制进行专项研究的其他公 开文献报道。同时，根据细胞周期和细胞增殖动力学原理治疗系膜增生性肾小球疾 项目简介 病的理论也是我们首先提出的。 我们课题组通过实验已经得到证实：环孢素干预 24、48、72 小时后，可以明显表现 为剂量和时间依赖性抑制其增殖。环孢素可以使 G0/G1 期的系膜细胞百分比增高，S 期的系膜细胞百分比降低，细胞周期阻滞于 G0/G1 期。CSA+CTX 间歇给药也会抑制系 膜细胞增殖。TFP 干预 24 小时后，可以明显发现呈浓度和时间依赖性抑制其增殖。 为了进一步探讨 TFP+CTX 联合用药是否对系膜细胞的增殖是否有影响，及其可能的 作用机制，本研究以系膜细胞为靶细胞，观测 TFP、TFP+CTX 联合用药对