线粒体功能障碍与慢性肾脏病.pptVIP

该精心设计的研究工作回答了高血压发生中的重要问题 该发现令人兴奋，它开辟了一个新的通路，最终可以解释植根于生活方式、发育、以及衰老的高血压疾病的发病机制 高血压的病因和病理生理学可以比喻为一套复杂的拼图，…… 线粒体和代谢异常可能成为解开这个拼图的关键 学术评价 Kidney Int 同期刊登专题述评 国家杰出青年科学基金 973 课题 国家自然科学基金 教育部新世纪优秀人才 江苏省杰出青年基金 江苏省医学领军人才基金，等 合作者： 刘志红院士 杨天新教授 刘必成教授 黄松明教授 欢迎各位专家莅临指导！ 致 谢 致 谢 谢谢大家 欢迎指正 张爱华 zhaihua@njmu.edu.cn * * * * * * * * 发表在Kidney International上的论文，编辑部在同期的highlight中详细介绍了这篇论文。 * 并且同期配发了专题述评，用3个具有重要作用来评价我们的研究成果。指出该研究首次报道线粒体功能障碍在足细胞损伤中的作用，对阐明肾小球硬化的机制及未来的治疗策略具有重要作用。 * 我们的研究也得到了国际同行的评价，发表在Kidney international上的论文，编辑部同期配发了专题述评，指出该精心设计的研究工作回答了高血压发生中断重要问题，该发现令人兴奋，它开辟了一个新的通路，高血压的病因和分子病理生理学可以比喻为一套复杂的拼图，线粒体和代谢异常可能成为解开这个拼图的关键。 * 结 论 Risk factors (Aldo, etc) PGC-1? PGC-1? Ac Ac Ac 线粒体功能障碍 SIRT1 X inactive active 第二部分 线粒体功能障碍 与小管细胞损伤 研究背景 细胞表型转化与CKD EMT Proinflammatory cytokines, growth factors, VEGF ?-SMA contractility ECM proteases PAI-1, TIMPs Loss of normal cell-cell and cell-matrix junctions Fibrillar collagens I, III, V Fibronectin 肾小管上皮细胞表型转化 EMT in kidney in DOCA-salt treated mice EMT in Aldo treated RTEC Albumin induced EMT in RTEC EMT in kidney in albumin-overload mice 肾小管上皮细胞线粒体功能障碍 醛固酮诱导肾小管上皮细胞线粒体功能障碍 白蛋白诱导肾小管上皮细胞线粒体功能障碍 线粒体功能障碍介导肾小管上皮细胞EMT 线粒体功能障碍与EMT 线粒体功能障碍直接介导小管上皮细胞EMT Cntl Albumin Alb+MnTBAP 保护线粒体功能，阻断醛固酮和白蛋白诱导的肾小管上皮细胞EMT P66shc与线粒体功能障碍及EMT 线粒体功能障碍机制 Am J Physiol Renal Physiol. 2010;298(5):F1214-21 醛固酮诱导p66shc磷酸化 敲低内源性p66shc，阻断醛固酮诱导的肾小管上皮细胞线粒体功能障碍和EMT SIRT1/PGC-1? 线粒体功能障碍机制 敲低内源性PGC-1?，诱导肾小管上皮细胞线粒体功能障碍和EMT 过表达PGC-1?，阻断醛固酮诱导的肾小管上皮细胞线粒体功能障碍和EMT SIRT1/PGC-1? 线粒体功能障碍机制 结 论 第三部分 线粒体功能障碍 介导CKD机制 科学问题 线粒体功能障碍 肾小球硬化 肾小管间质纤维化 ? 研究背景 炎症与肾脏病 天然免疫作为机体第一道防御系统，可被许多刺激物激活，包括PAMPs和DAMPs 模式识别受体(PRR)：通过识别PAMPs和DAMPs，激活下游信号通路，引起炎症反应及免疫应答 Toll样受体 (TLRs) 视黄酸诱导基因-1 样受体 (RLRs) NOD 样受体 (NLRs) Pediatric Research. 2012;71:626-632 病原相关 分子模式 损伤相关 分子模式 研究背景 线粒体与NLRP3炎症小体活化 Mitochondrial control of the NLRP3 inflammasome Nature Immunology ?12, 199–200 (2011) 蛋白尿与NLRP3炎症小体活化 肾组织中NLRP3表达 白蛋白负荷小鼠肾组织中NLRP3炎症小体活化 白蛋白诱导体外培养的肾小管上皮细胞中NLRP3炎症小体活化 Nlrp3 siRNA与肾小管上皮细胞损伤 NLRP3炎症小体活化与肾损伤 Nlrp3 siR