药物代谢反应.pptVIP

§1 概述introduction 药物化学结构、生物转化 、代谢 药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。 药物的代谢通常分为两相 Ⅰ相代谢（官能团化反应） 通过氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或暴露出极性基团 　　如：-OH，-SH，-NH2 ，-COOH等 氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌作用的 也可能产生毒副作用 Ⅱ相代谢 （结合反应）： 极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物 药物的代谢反应 氧化(羟化)反应 还原反应 水解反应 结合反应 §2 药物代谢的酶 细胞色素P450酶系 还原酶系 过氧化酶和其他的单加氧酶 水解酶 §3　第Ⅰ相的生物转化 官能团化反应 通过氧化、还原或水解作用，在分子结构中引入（氧化和羟化）或暴露出（还原或水解）极性基团 一、氧化反应 药物代谢中的氧化反应，主要是通过氧原子的引入，形成羟基或氧化物 增大分子的极性或水溶性 与内源性的葡萄糖醛酸等结合而水溶性更大的代谢物而排出体外 氧化反应 1.芳环的氧化: 酚 2.烯键的环氧化 3.烷基的氧化 4.脂环烃的氧化： 醇 5.胺的氧化 6.含氧化合物的氧化 7.含硫化合物的氧化 1.芳环在氧化 苯巴比妥(对位 空间位阻) 苯环上如有NH2、CH3、OCH3等供电子基团，氧化便加速，转化产物以对位羟基化合物占优 苯环上如有 Cl，NO2、CONH2、COOH等吸电子基团，代谢氧化便减慢 苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发生在远离取代基的位置 2.烯键的环氧化 3.烷基的氧化 甲丙氨酯 布洛芬 ω 4.脂环的氧化 饱和的脂环容易氧化 5.胺的氧化 N-脱烃、N-氧化、N-羟化及脱氨基等途径 N-氧化 典型代谢方式 伯胺和仲胺的N-氧化 形成N-羟基化合物 这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、致癌等作用，或导致变性血红蛋白的产生 形成N-羟基化合物中间体，脱水后形成活性更强的亚醌化合物 与生物大分子共价结合，当肝中谷光甘肽被结合而耗竭，侵害肝细胞，而致肝坏死 氧化脱氨 二、还原反应 羰基成仲醇 芳香硝基和偶氮化合物成芳伯胺 卤化合物还原脱卤 碳碳双键在代谢转化中可还原为饱和化合物 酮类药物华法林(warfarin)的羰基还原后，活性就降低 硝基可还原为胺，中间体羟胺能产生毒副作用 四、水解反应 酯、酰胺等 §4 Ⅱ相代谢 药物代谢中，经过水解、氧化和还原等生物转化后的药物分子，如尚不能排出体外 还有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合 产物多失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄 这一过程称为结合反应 结合反应类型 1.与葡糖醛酸结合成酯 (最常见) 2.与硫酸结合成酯 3.与氨基酸结合 4.与谷光甘肽结合 (解毒) 5.乙酰化反应 6.甲基化反应 1.与葡糖醛酸结合成酯 (最常见) 具有羟基、羧基、氨基和巯基等官能团的药物或代谢物与葡萄糖醛酸在转移酶催化下缩合，形成葡萄糖苷酸，而排出体外 2.与硫酸结合成酯 具有羟基和氨基的药物或代谢物，在磺基转移酶的催化下，结合成硫酸酯和氨基磺酸酯，而排出体外 3.与氨基酸结合 含羧基的药物 以与甘氨酸结合最为常见 4.与谷光甘肽结合 (解毒) 谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽 含有巯基和氨基等亲核基团与含亲电的药物分子结合 在谷胱甘肽-S-转移酶的催化下，依次降解，脱下谷氨酸和甘氨酸，最后形成硫醚氨酸而代谢 重要的解毒途径 环氧化物和卤化烃对人体有害，在其代谢过程中与谷胱甘肽结合 形成硫醚氨酸而排出体外 一重要的解毒途径 5.乙酰化反应 磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基上进行乙酰化 普鲁卡因胺的乙酰化代谢产物仍保持与原药相近的抗心律失常作用，但更稳定 N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大 6. 甲基化反应 肾上腺素类药物 COMT 2．通过修饰延长药物的作用时间 为了延长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常通过对其结构进行化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，来降低药物在体内代谢的速度。 三、解释药物的作用机制 对药物代谢研究 而解释药物产生作用的过程、作用方式和作用机制 §5　药物代谢在药物研究中的作用Role of drug metabolism in drug research