基因与用药课件（二）.pptVIP

* * Doctors hope that by studying SNP profiles in populations, correlations will emerge between certain SNP profiles and specific responses to cancer treatment. In the earlier example of two breast cancer patients, one did respond to the specific drug treatment, and the other did not. It may soon be possible to show that an entire group of patients responding well to breast cancer treatment repeatedly displays profiles within a recurring set (e.g., A and E), while a group of nonresponders repeatedly displays profiles outside the set. In the future, after a doctor has diagnosed breast cancer in a new patient, he or she may also request a SNP profile and use the information to help advise his patient about her treatment options. EM PM 35 33 80 14 0 0 中心 1 中心 2 中心 3 受试者例数 100 ? 80 ? 60 ? 40 ? 20 ? 0 ? 任一中心对CYP2D6底物的耐受性可能作出错误结论 任一中心获得的PK参数或三中心合并的参数均不符合白人和中国人总体人群 CYP2D6代谢底物(propafenone)多中心I期临床试验 中心 T1/2 (小时) 平均血浆浓度 (ng/ml/mg日剂量) 口服清除率 (ml/min) 中枢神经系统不良反应 (%) 1 4.5 ? 2.1 0.9 ? 0.4 1048? 1312 12% 2 6.9 ? 3.2 1.4 ? 0.4 1426 ? 896 16% 3 13.2 ?4 8.0 2.2 ? 0.5 764 ? 48 47% CYP2D6代谢底物(propafenone)多中心I期临床试验 CYP2D6代谢底物(propafenone)多中心I期临床试验 T1/2 (小时) 平均血浆浓度 (ng/ml/mg日剂量) 口服清除率 (ml/min) 中枢神经系统不良反应 (%) EM 5.5 ? 2.1 1.1 ? 0.6 1115 ? 1238 14% PM 17.2 ?48.0 2.5 ? 0.5 264 ? 48 67% CYP2C19底物 II 期临床试验病例分布 EM PM 95 63 80 20 5 7 1 2 3 临床试验中心 受试者例数 120 — 80 — 40 — 0 — CYP2C19底物II期临床试验 1 2 3 临床试验中心 血浆药物浓度 有效率：53% 不良反应率：5% 有效率：67% 不良反应率：9% 有效率：74% 不良反应率：21% 总不良反应率：10% 预期发生率：15% 100- 75- 50- 25- 0- 76 个批准的药物含有 PGx 信息，如 核赛汀仅用于HER2 蛋白过表达的乳腺癌病人； 在带有CYP2C9 和 VKORC1 基因变异的病人中Warfarin的启始剂量应减少 PGx 数据已经成为 NDA/BLA 申请材料的一部分，只是现在还不是必呈部分 PGx 已用于先导化合物筛选的标准；如: 化合物需优化成不主要经高度多态性药物代谢酶的底物 大的制药公司在新药临床试验中已常规收集 PGx 样本 (DNA or RNA) 对由 PGx 转化到临床应用有很高的期望 药物基因组学在新药研发中的应用 在药物临床试验中应测试的CYP多态性 CYP超家族已发现数百突变等位基因（http://www.cypalleles.ki.se/），但很多没有功能意义，也没有阐明发生频率种族差异； 对所有的基因多态性实行检测费用很高，工作量极大且不可能； 应检测发生频率高的有功能意义的基因多态性；而且应保留DNA有待日后出现超常病例时可对其进行分析； 确定的原则：常检：CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 有功能意义； 在大多数种族人群中发生频率高；