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QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP AND MOLECULAR SIMULATION STUDY OF ENZYME INHIBITORS A Thesis Submitted to Shaanxi University of Science and Technology in Partial Fulfillment of the Requirement for the Degree of Master of Engineering Science By Xiang Zhao Supervisor: Prof. Jianbo Tong June 2015 酶抑制剂的定量构效关系和分子模拟研究 摘要 计算机辅助药物设计（CADD ）以化学、生命科学和计算机科学为 主，结合了数学、物理等多门基础学科，辅以先进的理化检测技术，使其 成为一门新兴的系统性学科。它将合理药物设计的思路与方法计算机化， 为合理药物设计提供了强有力的工具和手段。CADD 以各学科的根本理论 为出发点，能够提供非常直观的设计路线，避免了新药研发中的一定程度 的盲目性，能够在节省人力物力的同时加快新药研发的速度。本论文以定 量构效关系 （QSAR ）和分子模拟为主要研究方法，对三种酶抑制剂进行 了结构-活性关系和药物作用模式研究，为深入理解相关药物的作用机制和 先导化合物的结构优化提供了理论指导。 本文主要包含以下三个部分： 1：采用分子表面随机采样分析法 （RASMS ）对咪唑并[4,5-b] 吡啶类 极光激酶A抑制剂的结构-活性关系进行了研究。运用多元线性回归建立 QSAR模型，同时采用内部和外部双重验证的方法验证模型的稳定性和预 2 2 测能力。所建模型的相关系数r 、留一法交叉验证系数rCV 和外部验证系数 Qext2 分别为0.782 ，0.737和0.775 。并由所得结论设计出3个具有更高抑制活 性的新分子。结果表明，RASMS能较好表征咪唑并[4,5-b] 吡啶类药物分子 的结构信息，所建模型具有良好稳定性和预测能力。 2 ：采用分子对接和三维全息原子场作用矢量方法对36个来曲唑类衍生 物和34个阿那曲唑类衍生物的结构-活性关系进行了研究，并对药物与其靶 点芳香化酶的作用模式进行了研究，并在分子水平上阐述了其结合机制。 采用多元线性回归方法进行模型的建立，同时将所有样本分为内部训练集 和外部测试集，计算内部训练集和外部测试集的校验相关系数对模型质量 进行评价。MLR建模的复相关系数r 、留一法交叉验证系数rCV和外部样本 验证系数Qext 分别为0.863 ，0.782 ，0.796 和0.931 ，0.825 ，0.641 。并采用 AutoDock 4.2软件对药物与受体之间的结合方式进行了研究。论文结果对 进一步研究芳香化酶与药物分子的相互作用机制提供了参考，为新型芳香 化酶抑制剂的设计与合成提供了理论指导。 3 ：采用CoMFA和HQSAR方法研究苄基苯基醚二脒类衍生物结构与抗 2 2 虫活性之间的关系，所建模型的相关系数r 和交叉验证系数rCV 分别为 I 0.915 ，0.618和0.951 ，0.935 ，所建模型具有良好的稳定性和预测能力。另 外，以匹配度最高的酿酒酵母菌拓扑异构酶II为模板对布氏锥虫拓扑异构 酶II 的三维结构进行了同源建模，最高活性化合物与所建结构进行了分子