核酸降解与核苷酸代谢1专题课件.ppt

胸苷酸合成酶与二氢叶酸还原酶 ? ? 嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶、嘧啶核苷类似物: 5-氟尿嘧啶 阿糖胞苷 环胞苷 N N H O O F H HOH2C H H HO OH H H O C C C N N C O NH2 HOH2C H H OH H H O C C C N N C NH·NCl O UMP UDP UTP dUDP dUMP dTMP CTP CDP dCDP MTX 5FU 阿糖胞苷 氮杂丝氨酸 氨甲喋呤 脱氨酶 还原酶 二氢叶酸还原酶 氟尿嘧啶：抗肿瘤药，可用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、贲门癌、肝癌等恶性肿瘤；局部外用对皮肤基底细胞癌和蕈样霉菌病也有一定疗效。 1.骨髓抑制：主要为白细胞减少、血小板下降。 2.食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻等胃肠道反应。 3.注射局部有疼痛、静脉炎或动脉内膜炎。 4.其他：常有脱发、红斑性皮炎、皮肤色素沉着手足综合征及暂时性小脑运动失调，偶有影响心脏功能。 5-Fluororacil，Fluracil，Fluril，5-Fu 5’-氟尿嘧啶和5’-氟脱氧尿苷 重要的抗癌药物，在体内转变为5’-氟脱氧尿嘧啶核苷酸（F-dUMP），是TMP的类似物，是胸苷酸合成酶的自杀性抑制物。F-dUMP的第六位C与胸苷酸合成酶的巯基结合，N5 ,N10 –亚甲基FH4与F-dUMP的第五位C结合，形成一个共价结合的三元复合物，酶不能将F除去，干扰了尿嘧啶的甲基化，不能转变为TMP，细胞不能合成DNA而死亡。 自杀性底物，是指那些底物类似物能为酶所催化，其形成产物与酶的活性中心共价结合，不可逆地抑制酶的活性的物质。这类自杀性底物在医药和农药中受到极大注意。从理论上讲，它们可能发展成发酵生产中有效的不可逆代谢调节剂，促进代谢转换，积累目的生产物。这在分枝代谢途径中利用其调节作用发酵生产某种氨基酸是有很大潜力的。 胸苷酸合成和叶酸代谢作为化学治疗的靶位点 dUMP到dTMP的转变及FdUMP的抑制 阿糖胞苷（Cytarabine) 阿糖胞甙，阿糖胞嘧啶，胞嘧啶阿拉伯糖甙等。嘧啶抗代谢药物，在细胞内先经脱氧胞苷酶催化磷酸化，转变为有活性的阿糖胞苷酸，进一步转化为二核苷酸和三核苷酸起作用。与dCTP竞争而抑制DNA POL（聚合酶），干扰核苷酸参入DNA。还能抑制核糖核苷酸还原酶，阻止NDP转变为dNDP。 不良反应：骨髓抑制、消化道反应，少数病人可有肝功能异常、发热和皮疹。 环胞苷(Ancitabine) 环胞啶，环胞甙。抗肿瘤药物。 本品在体内被转化为阿糖胞苷，作用与阿糖胞苷相似。主要用于各类急性白血病，眼科用于治疗单纯疱疹病和毒性角膜炎。 不良反应：胃肠道（食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、口腔炎、口腔溃疡）；骨髓抑制（白细胞和血小板减少，严重时可有全血象抑制）；少数病人有肝功能损害等。 总 结 5-P-R PRPP IMP dAMP GMP dGMP AMP dADP GDP dGDP ADP dATP GTP dGTP ATP UMP CMP dUMP UDP CDP dUDP UTP CTP dUTP dTMP dCMP dTDP dCDP dTTP dCTP CO2+Gln H2N-CO-P OMP 核苷酸的从头合成过程总结 dCMP * 丝氨酸、甘氨酸、色氨酸和组氨酸苏氨酸在代谢过程中可生成一碳单位 一碳单位是指只含一个碳原子的有机基团，这些基团通常由其载体携带参加代谢反应。 * * 氮丝氨酸可经呼吸道伤害人体，引起食欲降低、恶心、呕吐和腹泻，和伤害肝脏。是个致癌物。antimetabolite anticancer agent 。 * 胸腺嘧啶+脱氧核糖-1-P—胸苷酸磷酸化酶—脱氧胸苷 脱氧胸苷+ATP—脱氧胸苷激酶—脱氧胸苷磷酸+ADP * 【别名】5-氟尿嘧啶（5-Fluororacil），Fluracil，Fluril，5-Fu。 【适应证】可用于绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、贲门癌、肝癌等恶性肿瘤；局部外用对皮肤基底细胞癌和蕈样霉菌病也有一定疗效。 1.骨髓抑制：主要为白细胞减少、血小板下降。 2.食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻等胃肠道反应。 3.注射局部有疼痛、静脉炎或动脉内膜炎。 4.其他：常有脱发、红斑性皮炎、皮肤色素沉着手足综合征及暂时性小脑运动失调，偶有影响心脏功能。 * 自杀性底物，是指那些底物类似物能为酶所催化，其形成产物与酶的活性中心共价结合，不可逆地抑制酶的活性的物质。这类自杀性底物在医药和农药中受到极大注意。从理论上讲，它们可能发展成发酵生产中有效的不可逆代谢调节剂，促进代谢转换，积累目的生产物。这