细胞增殖与调控课件.ppt

周期蛋白分类 G1-Cyclins： Cyclin D G1/S-Cyclins：Cyclin E S-Cyclins：Cyclin A M-Cyclins：Cyclin B G1 G1 S G2 M concentration 与周期蛋白结合，进而表现出丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性 在高等真核生物中至少有8种，即Cdk 1（Cdc 2）－Cdk 8 各种Cdk在细胞周期内特定的时间被激活，通过磷酸化底物，驱使细胞完成细胞周期 周期蛋白依赖性蛋白激酶（Cyclin dependent kinase, Cdk） Cyclin 磷酸化与去磷酸化(phosphorylation dephosphorylation) CKI CDK活性的调节因素 Cyclin CDK CKI P Substrate Substrate P CDK/Cyclin 活化位点：第161位的苏氨酸（T161） 抑制位点：第14位的苏氨酸（T14） 抑制位点：第15位的酪氨酸（Y15） CDK1磷酸化位点 CDK1 CyclinB Thr161 Thr14 Tyr15 P P P P CDK1 CyclinB Thr161 Thr14 Tyr15 P P CDK1 CyclinB Thr161 Thr14 Tyr15 P CDK1 Thr161 Thr14 Tyr15 P CDK1 Thr161 Thr14 Tyr15 CyclinB CDK1 Thr161 Thr14 Tyr15 CyclinB CyclinB degradation Active MPF Mitosis Cdc25 Wee1 Myt1 inactive Regulation of CyclinB/CDK1 磷酸化调节 蛋白质泛素化调节 CyclinB Cdk1 CyclinB Cdk1 Ub Ub Ub Ub Cdc20 APC/C B 细胞周期的驱动 G1期：CyclinD与Cdk4、Cdk6结合，激活与DNA复制相关的基因表达 G1-S期：CyclinE与Cdk2结合，促使细胞通过G1/S检测点，启动DNA合成 S期：CyclinA与Cdk2结合，使DNA复制得以延续 M期：CyclinB与Cdk1结合，促进有丝分裂事件的发生 G1/S transition CDK2/CyclinE CDK4/6/CyclinD 活化 RB 磷酸化 E2F-1去抑制,激活转录 G1 S 又称细胞促分裂因子（mitosis-promoting factor）、M期促进因子（M phase-promoting factor ） 是 Cdk1（Cdc2）和 Cyclin B 形成的复合物 促进细胞由G2期进入M期 成熟促进因子 （maturation-promoting factor ，MPF ） CDK1 CyclinB Thr161 Thr14 Tyr15 P G2 M G2/M transition 对CDK激酶活性起负性调控的蛋白质 与CDK或Cyclin-CDK复合物结合，拮抗Cyclin，抑制CDK的激活 CKI分为CIP/KIP和INK4两大家族 周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制蛋白（CKI） p21是CIP/KIP家族的典型代表 与多种Cyclin-CDK复合物结合，抑制大多数Cdk的激酶活性 与DNA复制聚合酶?的功能亚基PCNA（增殖细胞核抗原）结合，直接抑制DNA的合成 CIP/KIP家族 p16是INK4家族的典型代表 与Cyclin D竞争性结合Cdk4和Cdk6 抑制Cdk 4和Cdk 6的活性 抑制Rb磷酸化 阻止细胞由G1期进入S期 INK4家族 CKI 对细胞周期的调控 CDKs/Cyclins M G1 G2 S CKIs: p15, p16, p21, p27 Tumor suppressors: p53 细胞周期调控 二、细胞周期检验点（checkpoint） 在长期进化过程中，细胞形成了一套保证细胞周期中DNA复制和染色体分配的监控机制，称为细胞周期检验点 高等真核生物和酵母细胞中普遍存在 负反馈调节机制 细胞周期检验点 S checkpoint 二、细胞周期检验点（checkpoint） DNA损伤检验点（DNA damage check point ）：检测DNA有无损伤、合成有无错误， DNA损伤、合成未完成，不能进入S期或M期 G1/S检验点（G1/S checkpoint） G2/M检验点（G2/M checkpoint） 早G1期和晚G1之间存在的一个特定检验点 在酵母细胞中该点被称为启动点（start） 高等真核细胞中该点被称为限制点（ R点，restriction point ） G1/S检验点 是控制细胞增