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HER-2+乳腺癌的靶向治疗 ——赫赛汀治疗耐药机制及对策
浙医二院肿瘤内科 邱福铭
2016.09.25 合肥
汇报提纲
HER信号通路促进肿瘤的增殖
HER2的发现到乳腺癌的转化治疗
发现HER2/neu 基因1
1984
1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418−425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.
3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364−366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.
5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.
1st Line Trastuzumab for MBC (2000)
曲妥珠单抗用于MBC一线治疗（2001）
Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
曲妥珠单抗改变HER2+BC患者预后
Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8
第一个术后辅助III期临床研究--HERA
Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72.
第一个术后辅助III期临床研究：HERA中位随访10年
曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%
曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%)
Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.
赫赛汀原发耐药(Trastuzumab Resistance)定义为：
赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评估时进展;
赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移;
赫赛汀获得性耐药(Trastuzumab Refractory )定义为：
含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线治疗后疾病进展;
赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;
赫赛汀耐药的定义
WONG H et al., The Oncologist 2011;16:1535-1546.
曲妥珠单抗的作用机制
J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5838-47.
耐药机制
Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.
汇报提纲
HER信号通路的不完全阻断
Her2仍可与其他家族成员形成二聚体激活下游信号通路，促进增殖。
EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达
Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43.
Cameron et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43
拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗；
——提高了PFS，但OS不获益；
拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势
Molina MA, et al. Cancer Res. 2001;61:4744-9. Scaltriti M, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:628-38.
EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS
分层因素：研究区域、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病
主要终点：PFS (独立评审)、OS、安全性
关键的次要终点：
PFS (研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.
EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.
Pertuzumab：抑制HER2与HER3的结合
Clin Cancer Res.
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