他汀类药物发展及临床使用精编PPT课件.pptxVIP

他汀类药物的发展及临床使用任广超—11307120121他汀类药物作用机制发展历程瑞舒伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀美伐他汀普伐他汀辛伐他汀美伐他汀（Mevastatin）药效基团“一”又名密实菌素1975年，日本三共制药从青霉菌发酵液中发现前药，内酯环在体内水解转化为二羟基酸显效因实验动物出现小肠形态学上改变的毒性，故临床不使用洛伐他汀（Lovastatin）药效基团“一”“二”1987年，第一个上市的HMG－CoA还原酶抑制剂前药，内酯环在体内水解转化为二羟基酸显效原创厂家默克公司，商品名有美降之、罗特等“贵族”——“平民”辛伐他汀（Simvastatin）药效基团原创厂家是默沙东，商品名是舒降之前药，内酯环在体内水解转化为二羟基酸显效前药，内酯环在体内水解转化为二羟基酸显效它是在洛伐他汀的基础上将2-甲基丁酸酯侧链转化为2,2-甲基丁酸酯得到辛伐他汀降脂强度明显高于洛伐他汀普伐他汀（Pravastatin）药效基团原创厂家是美国施贵宝，商品名有普拉固、美百乐镇等通过肝肾双通道代谢途径，而不需要细胞色素P450，药物之间的相互作用非常少，比较安全降脂的力度是20毫克的普伐他汀和10毫克的辛伐他汀差不多氟伐他汀（Fluvastatin）商品名来适可也是通过多种代谢途径代谢，其他药物之间的相互作用很少，相对比较安全。如果确实需要联合应用吉非罗奇，目前只推荐氟伐他汀和它联用降脂效果很弱阿托伐他汀(Atorvastin)原创厂家是美国辉瑞，商品名立普妥。降脂的幅度非常大，可达50%以上安全性高，剂量范围广，20-80mg他汀类传奇药物，第一个过百亿瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）原创厂家是阿斯利康，商品名为可定被称为超级他汀，他汀类药物中是降脂力度最强的安全性更高，对于肝脏、肾脏、肌肉影响相对较小最后一个上市，低剂强效临床指标改变药品疗效进展他汀“6”原则20mg?40mg?10mg*瑞舒伐他汀10mg20mg40mg 80 mg阿托伐他汀* P0.002 与阿托伐他汀10mg；辛伐他汀 10, 20, 40mg；普伐他汀 10, 20, 40mg相比? P0.002 与阿托伐他汀 20, 40mg；辛伐他汀 20, 40, 80mg；普伐他汀 20, 40mg相比 ?P0.002 与阿托伐他汀40mg；辛伐他汀 40, 80mg；普伐他汀40mg相比20mg40mg80mg辛伐他汀10mg普伐他汀20mg40mg10mg0–5–10–15–20–25–30–35–40–45–50–55–60治疗6周后，LDL-C自基线的变化（%）注：STELLAR研究是一项大规模、多中心、平行分组、开放试验，共入选高胆固醇血症的患者2431例，比较了辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀各个剂量范围的疗效临床安全性关注重点肝损伤机制肌肉损伤机制HMG-CoA他汀类药物甲羟戊酸泛醌异戊烯腺嘌呤多萜醇胆固醇肌细胞膜功能异常肌细胞能量代谢异常肌细胞复制减少药品安全性进展3.0西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)对肝脏的影响对肌肉的影响2.5普伐他汀(20, 40 mg)拜斯亭事件辛伐他汀 (40, 80mg)2.0阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)发现CK 正常上限 10 倍的患者比例* (%)1.5瑞舒伐他汀 (10, 20)1.00.50.0203040506070 CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现注：研究回顾分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治疗的血脂异常患者的安全性，评估他汀的获益-风险比特性。拜斯亭事件德国拜耳公司于2001年8月8日向全球所有隶属医药公司发出了紧急通知：立即停止销售西立伐他汀，包括所有剂型。由于拜斯亭与吉非贝齐合用有发生横纹肌溶解不良反应的危险，为此拜耳公司采取果断措施决定主动将拜斯亭从市场上撤回。这就是影响颇大的“拜斯亭事件”拜斯亭与1997年上市，1999年进入中国市场。自拜斯亭进入市场后，全球80多个国家有超过600万患者使用概要，美国FDA收到31例因拜斯亭引起的横纹肌溶解导致死亡的报告，其中12例报告中患者联合使用了吉非贝齐。全球共有52例因服用拜斯亭产生横纹肌溶解所致的死亡报告。临床使用总结降低低密度脂蛋白胆固醇竞争性抑制hmg-coa还原酶，抑制胆固醇在肝脏细胞的生成提高肝脏细胞表面受体的活性，增加对血液中胆固醇的摄取 综上所述，他汀类药物的研发过程经历了从天然他汀类药物(洛伐f也汀、美伐他汀)的发现，到洛伐他亨」’经化学修饰产生的半合成他汀类药物‘辛伐他汀、普伐他汀)，再到深人研究其构效关系后开发成功的全合成他汀类药物(氟伐他了J一、赛伐仇i一 }J和阿托伐他汀)的发展过程;生动地展现出民药公司在新产品开发竞争中的仿制策略。1976年endo等于青霉菌