二甲双胍作用机制研究进展(关键靶点AMPK的核心作用)精编PPT课件.pptVIP

另外一条AMPK之外的机制是二甲双胍激活阿片u受体，关于阿片u受体活化对糖代谢的影响是新的研究领域。 我们可以看到，二甲双胍降低血糖的同时伴有beta内啡肽样物质的增加（in STZ-induced diabetic rats），这种物质是从肾上腺释放出来的，切除肾上腺的大鼠BER不增加。体外试验发现二甲双胍能够刺激肾上腺释放这种内啡肽样物质。 A: The changes of plasma glucose in STZ-induced diabetic rats that received oral treatment of metformin. B: The change of plasma BER in the same group of animals. Values (means SE) were obtained from each group of eight animals. The vehicle (saline) used to dissolve metformin was given at the same volume. *P 0.05 and **P 0.01 vs. data from the vehicle-administered group (0 mg/kg metformin). Effect of metformin on BER secretion from the isolated adrenal medulla of STZ-induced diabetic rats. Results (pg/mg protein) are the means SE of seven determinations. *P 0.05 and **P 0.01 vs. data from samples treated with modified Krebs solution (0 mol/l metformin). 使用纳络酮能够阻断二甲双胍的降糖作用，说明这条途径对于二甲双胍降血糖的重要性。阿片u受体基因敲除的小鼠二甲双胍不能发挥降低血糖的作用，而血浆内啡肽样物质的水平则不受影响，说明u受体是二甲双胍发挥作用的下游靶点，BER激活u受体而起作用。 A: The change of plasma glucose in opioid -receptor knockout diabetic mice and wild-type controls receiving an oral intake of metformin (100 mg/kg). B: The plasma BER in same group of mice. Values (means SE) were obtained from each group of seven animals. **P 0.01 vs. data from animals before treatment. U受体活化后Glut4的表达增加，糖异生限速酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PEPCK表达减少，因此有助于改善骨骼肌胰岛素敏感型，减少肝脏的糖异生。 所以二甲双胍经过这条途径降低血糖，这也是AMPK途径之外的作用机制。 我们可以小结一下，二甲双胍经过OGT1进入细胞内，激活三条途径而发挥抗糖尿病作用。二甲双胍这些作用途径是二甲双胍降低血糖、保护beta细胞功能、改善血脂、抗动脉粥样硬化、保护血管内皮细胞、抑制中层平滑肌增殖等作用的根本机制。 阻断阿片样?受体抵消二甲双胍的降糖作用 Diabetes 55:819–825, 2006 ?受体活化增加GluT4表达，抑制PEPCK表达 Diabetes 55:819–825, 2006 二甲双胍激活阿片受体降低血糖 肾上腺 Metformin 阿片?受体 ?GluT4 Beta内啡肽 ?PEPCK ?血糖 小结：二甲双胍的降糖机制 metformin Mitochondrial Complex I Endophin/opiod ? R AMPK Anti-diabetic effect OCT1 OCT1 OCT1 LKB1 Thank you! 今年7 月份BMJ发表文章，声称二甲双胍仍然是2型糖尿病的最佳治疗。这个治疗糖尿病的老药似乎正日益焕发它新的青春。 二甲双胍得到越来越广泛的认可，但其作用机制尚不清楚，一般认为与三方面有关，特别是抑制肝脏葡萄糖输出，如表所示，二甲双胍主要是抑制肝脏糖异生。另外两条尚有争议，可能与研究的条件和对象不同有关，但在理论上是存在的，在临床上可能较大剂量综合作用较强。 二甲双胍作用机制从程度上看，二甲双胍对脂肪分解的作用比较弱，对肌肉摄取葡萄糖的