第四章 药物的分布精编PPT课件.pptVIP

1．根据微粒分布特性进行给药系统设计 锑剂和砷剂: 脂质体包裹→治疗利什曼病 毒性↓疗效↑ 阿霉素：脂质体包裹→化疗；毒性↓疗效↑ 2．根据微粒粒径进行给药系统设计 较大微粒（12-44μm）：肺靶向分布 0.5-0.7μm的微粒：肝和脾靶向分布 小于0.2μm的微粒：减少吞噬作用， 增加作用部位的分布 小于0.1μm的纳米粒：增加脑内转运 3．对微粒进行结构修饰的给药系统设计 聚乙二醇（PEG）的修饰： 靶向头基的修饰 4．根据物理化学原理的微粒给药系统设计 ① 磁性微粒的设计 ② 热敏微粒的设计 ③ pH敏感性微粒的设计 本章要求 掌握： 1、药物分布过程及其影响因素。 2、表观分布容积的重要意义。 熟悉： 1、熟悉药物从血液、组织间隙和消化道向淋巴系统的转运过程以及主要影响因素。 2、脑内分布 了解： 脑内转运、胎盘内转运、红细胞内分布和脂肪组织内分布的主要影响因素。 * 长剑 二、药物血浆蛋白结合对分布的影响 药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药物-蛋白结合（drug-protein binding） 常见的结合蛋白： 白蛋白 α1-酸性糖蛋白(AAG) 脂蛋白 （一）蛋白结合与体内分布 血浆蛋白结合率 ——Df和nP是影响血浆蛋白结合率的重要因素 ——结合常数K值越大，药物与蛋白质结合能力越强 血浆蛋白 转运速度取决于血液中游离型药物浓度 蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性 蛋白结合可作为药物贮库 置换现象 血浆蛋白结合的特点 （二）蛋白结合与药效 药物在血浆中的一种贮存形式 可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间 有减毒和保护机体的作用 血浆游离药物浓度和药物疗效 血浆蛋白结合率高的药物，药理作用将受到显著影响；血浆蛋白结合率的改变显著影响药效。 例：A与血浆蛋白结合率为99%，A、B联合用药后，A的血浆蛋白结合率只有49%，结果游离型药物增多，毒副作用增加 （三）影响蛋白结合因素 药物理化性质 给药剂量 药物蛋白亲和力 药物相互作用 动物种差 性别差异 生理、病理状态 药物与血浆蛋白结合的利与弊 有利：某些脂溶性药物与血浆蛋白结合后水溶性增大，便于运输，对于某些毒副作用较大的药物来说，与血浆蛋白结合后可起到减毒和保护机体的作用，以蛋白结合作为“贮库”，使血液中游离药物浓度保持相对稳定 不利：结合后会影响药物疗效，如双氯青霉素等蛋白结合较强的青霉素类药物，当遇血浆蛋白时，其抗菌效力显著降低。 三、药物理化性质对分布的影响 被动转运：脂溶性、分子量、解离度 媒介转运：蛋白结合、分子结构 胞饮与吞噬作用 ：分子量和微粒 制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布 四、药物与组织亲和力对分布的影响 不同组织对药物的亲和力 如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与 药物非特异性结合，引起特征分布 贮存方式 维持药效 积蓄中毒 五、药物相互作用对分布的影响 竞争结合作用 对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大 主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，最终导致药效和毒性的改变 药物与血浆蛋白结合的程度： 高度结合率 ?80% 中度结合率≌50% 低度结合率? 20% 淋巴转运的意义 特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统 传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布 药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用 第三节 淋巴系统转运 一、淋巴管生理构造 一端封闭的盲管，通透性更大 内有瓣膜防止淋巴倒流 成分同血浆类似， 蛋白质含量较低 淋巴结控制淋巴流动， 内有吞噬细胞 流速1.0-1.6ml/（kg?h） 流入血管量1-2L/天 二、从血液向淋巴液的转运 药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性较小的毛细血管壁。 药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度： 肝＞肠＞颈部＞皮肤＞肌肉 大分子药物的转运，可用淋巴药物浓度(CL)和血 浆药物浓度(CP)的比值R来表示 L为淋巴流量；P为透过性; S为表面积 三、从组织液向淋巴液的转运 物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质的性质和分子量的大小 分子量大于5000的药物主要经淋巴转运；分子量5000以下的药物主要经血液转运 脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂等载体制剂淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/W型＞W/O型＞O/W型为序。 四、从消化管向淋