第三章 前药原理与新药设计精编PPT课件.pptVIP

一、用于介导靶向药物的受体 1、无唾液酸糖蛋白受体 该受体只存在于哺乳动物的肝细胞上，能专一性地识别末端带有半乳糖残基的糖蛋白，并与之结合。当药物进入后，它与受体形成复合物，并内陷化进入溶酶体，释放出所负载的药物，而受体本身并不被降解，重新回到细胞膜上，参与下一轮循环。 2、肿瘤细胞表面相关性抗原 利用抗体导向的靶向药物依赖于肿瘤细胞上新的抗原的存在和获得它们特异性抗体的能力。 3、接触性受体 这类受体主要是巨噬细胞表面的受体，它能识别颗粒性物质，属于非特异性受体。利用巨噬细胞接触性受体的介导作用，可将人造的脂质体或纳米级颗粒作为药物载体。 4、其它受体 上皮生长因子受体广泛分布于角膜、人成纤维细胞、血管内皮细胞等； 转铁蛋白受体多集中在某些肿瘤细胞中，它属于跨膜转运蛋白，因此也可作为靶向药物的介导受体。 二、靶向抗癌药物的设计 1、肝靶向抗癌药物的设计 主要利用肝细胞表面的无唾液酸蛋白受体对半乳糖残基的特异性识别能力，以半乳糖为载体，将药物连接到半乳糖上，形成偶联物。在形成偶联物时必须将药物分子的显效部位掩蔽起来，最好的办法就是使药物的显效基团直接与载体键连。例如半乳糖-正定霉素药物的设计合成，由于两者不可能直接相联，因此在设计时先将半乳糖与一个带有酰基的硫脲结合，再将药物分子中的氨基键连与酰基上。 2、单克隆抗体免疫偶联物的设计 利用抗体对抗原的特定结合，将药物联结于抗体上，然后由抗体将药物分子带到肿瘤组织中，再释放出药物。由于近年来人工克隆技术的发展，但克隆抗体的数量愈来愈多，为设计这类靶向药物提供了很好的载体资源。 因为单克隆抗体主要对肿瘤组织中的抗原起作用，因而所设计的靶向药物主要为抗肿瘤用的。这些药物的种类是多种多样的，包括放射性核素、抗癌药物、毒素、酶、生物反应调节剂、分化诱导剂等与单抗之间的偶联。 三、药物—载体间的偶联方法 药物与载体之间的偶联方式是多种多样的，不外乎利用药物和载体分子所含有的羧基、氨基、羟基、巯基等极性官能团，将它们形成酰胺、酯；另外，连接的部位应不影响药物的活性基团，即在病变部位释放出药物时，活性基团能复原；而且由于载体所含有的官能团的数量往往较多，为了增加药物到达靶部位的数量，应尽量多地在载体上连接更多的药物分子。 作 业 什么是前药和前药原理？ 将药物制成前药的目的何在？ 前药原理在新药设计中的应用主要有那些？ 利用前药原理，在进行结构拼合设计中应注意什么问题？ 靶向药物为什么能顺利地达到指定的目标组织？对靶向药物有什么要求？ 第三章 前药原理与新药设计 第一节 前药原理的概念、设计目的及方法 一、什么是前药和前药原理？ 药物经化学结构修饰得到的体外无生物活性或生物活性很低的化合物，在机体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为原药，结构修饰后的化合物为前药。前药本身没有活性，必须在体内经代谢转化过程转化为原药。 因此，用化学方法将具有生物活性的原药转化为体外无生物活性的衍生物，后者在体内经酶或非酶作用水解释放出原药而发挥药效。这种使药物潜伏化的道理称为前药原理。 二、释放前药的酶系统 前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法 目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒副作用，改善药物的不良反应等。 方法：成酯、酰胺、代谢前体等方法进行修饰。 第二节 前药原理在新药设计中的应用 一、改善药物的体内动力学特性 前药具有如下的特点： （1）对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和长效化； （2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓度，如阿糖胞苷； （3）而对于极性很小的药物，通过引入亲水性基团，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度。 （一）促进药物吸