环系转换——基于构效关系的变换思路.pptx

环系转换（Ring Transformations）——基于构效关系的变换思路;·何为环系转换？ ·研究环系转换有何意义？;分子变换; 对环系进行修饰——环链转换、缩环扩环、重组环系等方法是设计新型的药物类似物和阐明药物-受体相互作用的高效方法。因此，系统的总结环系转换的基本思路，有助于在模拟创新和先导化合物优化中提高衍生物结构的筛选效率。 ; 一、模拟法（analogical） 二、剖裂法（disjunctive） 三、拼接法（conjunctive） ;一、模拟法（analogical） 不影响环状体系的整体复杂性，通常得到与母体化合物非常接近的类似物（me-too化合物）。包含环链转换，环缩小或扩大和其他的环转换。 1.开环模拟（analogy by ring opening）： 设计合成环状活性分子的开环类似物。 2.关环模拟（analogy by ring closure）： 在一个指定的结构中，将开链化合物环合在已有的环系基础上，产生另一个环状体系，得到指定构象的刚性化合物，是寻找生物活性构象的有效方法。 3.其他模拟方法（other analogies）： 用于避开专利保护，得到新的me-too产物。 ;开环模拟： (1)潜在环系 开链化合物可能经代谢酶的氧化或脱水作用关环，在体内转换为有活性的环状衍生物，那么开链化合物是一个潜在的环状化合物，其实质上是前药。;开环模拟： (2)假环状物 不可逆开链化合物在体内并不环合，但是它的构象与环状活性分子的构象具有一定的相似性。; 关于芳香开环类似物的报道很少。设计假环化合物模拟母体化合物的芳香性和平面性具有一定的难度，这限制了其在药物设计中的应用。例如:;模拟法·开环模拟·假环状物;关环模拟： 在一个指定的结构中，将开链化合物环合在已有的环系基础上，产生另一个环状体系，得到指定构象的刚性化合物，是寻找生物活性构象的有效方法。 关环模拟可能会引入额外的手性中心，或者环合化合物的构象与开链化合物构象不一致。;模拟法·关环模拟;模拟法·关环模拟;c，β-阻断剂的环状类似物： 传统的β-阻断剂具有许多的药理活性，如β-阻断作用、奎尼丁样活性、局部麻醉活性和降血压活性。通过对两个方向的关环，得到具有单一药效的构象限制性衍生物。 ;d，利莫那班（Rimonabant）类似物： 利莫那班是研究最前沿的一个大麻受体（CB-1）拮抗剂，用于治疗肥胖症。将构象限制引入到四取代的吡唑环中，由于可能产生有利的生物活性构象，从而有可能提高化合物的结合力和对CB-1亚型的选择性。 ;其他模拟： (1)扩环和缩环 扩环和缩环可以看做环状化合物的同系物衍生。;;模拟法·其他模拟·扩环和缩环;其他模拟： (2) 环系重组 下面介绍的4种分子修饰方法是更奇异的设计和修饰起始环系的方法，它们也许可以产生一些有用的衍生物，避开过于拥挤的研究领域。 1）简单环系转变为螺环、双环或三环类衍生物 2）裂分苯并稠环化合物 3）重建环系 4）环拆分 ;1）简单环系转变为螺环、双环或三环类衍生物 ;模拟法·其他模拟·环系重组;2）裂分苯并稠环化合物 拆分一个稠环化合物，尤其是苯并稠环化合物，有时可以提高化合物的溶解度，但对化合物的药代性质和长期毒性影响很小。 ;3）重建环系 驱虫药物噻苯咪唑的苯并咪唑环被拆分后，再将两个五元环连接，得到了四咪唑,也是一个强效驱虫剂。D1-选择性多巴胺激动剂DPTI到SKF38393的转变包含了苯并稠环部分，二者均能被多巴胺D1-受体识别。 ;4）环拆分 从天然产物凯林（khellin）出发，设计合成了两种心血管药物，一种是苯并吡喃酮，另一种是苯并呋喃，两种类型化合物均有抗心律失常和抗心绞痛活性。 ; 一、模拟法（analogical） 二、剖裂法（disjunctive） 三、拼接法（conjunctive） ;二、剖裂法（disjunctive） 从多环化合物（常常是天然产物）出发，不断地简化起始活性分子，以提取化合物活性所要求的最小结构信息。;模拟法·剖裂法; 一、模拟法（analogical） 二、剖裂法（disjunctive） 三、拼接法（conjunctive） ;三、拼接法（conjunctive） 基于产生或添加辅助环系限制分子的方法，限制起始柔性分子的构象，强加于分子一个指定的构象和构型，设计出比先导结构更复杂的分子。;b，氟哌酸类似物：