药物制剂稳定性.docVIP

第三章 药物制剂稳定性 教学内容 第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学 第六节 药物稳定性试验方法 第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究 1 第一节 概 述 一、研究药物制剂稳定性的意义 对药物制剂的基本要求应该是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定性系指药物在体外的稳定性。 药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全疗效具备重要意义。一个制剂产品从原料合成、剂型设计到制剂生产稳定性研究是其中基本内容。 二、研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面。 化学稳定性药物由于水解、氧化等化学降解反应使药物含量或效价、色泽产生变化。 物理稳定性主要指制剂的物理性能发生变化如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长乳剂的分层、破裂胶体制剂的老化片剂崩解度、溶出速度的改变等。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染而使产品变质、腐败。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 一、反应级数 50年代初Higuchi等用化学动力学的原理评价药物的稳定性。 研究药物的降解速度dtdC与浓度的关系用下式表示 nkCdtdC 式中k—反应速度常数C—反应物的浓度n反应级数n0为零级反应n1为一级反应n2为二级反应以此类推。 反应级数是用来阐明反应物浓度对反应速度影响的大小。 在药物制剂的各类降解反应中尽管有些药物的降解反应机制十分复杂但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。 一零级反应 零级反应速度与反应物浓度无关而受其他因素的影响如反应物的溶解度或某些光化反应中光的照度等。零级反应的速率方程为 okdtdC 2 积分得 CC0 - k0 t 式中C0—t0时反应物浓度mol/LC—t时反应物的浓度mol/Lk0—零级速率常数molL-1S-1。C与t呈线性关系直线的斜率为-k0截距为C0。 二一级反应 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比其速率方程为 kCdtdC 积分后得浓度与时间关系 0lgC2.303ktlgC 式中k—一级速率常数S-1min-1或h-1d-1等。以lgC与t作图呈直线直线的斜率为-k/2.303截距为lgC0。 通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期half life记作t1/2恒温时一级反应的t1/2与反应物浓度无关。 kt0.6932/1 对于药物降解常用降解10所需的时间称十分之一衰期记作t0.9恒温时t0.9也与反应物浓度无关。 kt0.10549.0 反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下则此反应表现出一级反应的特征故称为伪一级反应。例如酯的水解在酸或碱的催化下可按伪一级反应处理。 二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 一阿仑尼乌斯Arrhenius方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著温度升高时绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据提出了著名的Arrhenius经验公式 kAe-E/RT 式中A—频率因子E—为活化能R—为气体常数。 上式取对数形式为 3 ARTEklg303.2lg 一般说来温度升高导致反应的活化分子分数明显增加从而反应的速率加快。对不同的反应温度升高活化能越大的反应其反应速率增加得越多。 二药物稳定性的预测 在药剂学中阿仑尼乌斯方程可用于制剂有效期的预测 根据Arrhenius方程以1gk对1/T作图得一直线一级反应此图称Arrhenius图直线斜率为-E/2.303R。 将直线外推至室温就可求出室温时的速度常数k25。 由k25可求出分解10所需的时间即t0.9或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。 第三节 制剂中药物的化学降解途径 药物由于化学结构的不同其降解反应也不一样水解和氧化是药物降解的两个主要途径。 一、水解 水解是药物降解的主要途径属于这类降解的药物主要有酯类包括内酯、酰胺类包括内酰胺等。 1酯类药物的水解 含酯键药物水溶液在H或OH-或广义酸碱催化下水解加速。 在碱性溶液中由于酯分子中氧的负电性比碳大故酰基被极化亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子而使酰氧键断裂生成醇和酸酸与OH-反应使反应进行完全。 在酸碱催化下酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表 4 属于这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。 酯类水解往往使溶液的pH下降有些酯类药物灭菌后pH下降即提示有水解可能。 内酯在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱华法林钠均有内酯结构可以产生水解。 2酰胺药物的水解