非甾体抗炎药.PPT

第十三章 非甾体抗炎药 （Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs） 非甾体抗炎药（NSAIDs）兼有抗炎、镇痛和解热作用。 什么是炎症，其发生的机理和顺序又是什么呢？ 第一节 非甾体抗炎药的作用机制 一、炎症的病理 炎症是机体对任何刺激的正常和重要的自身防御机制.炎症的顺序可简要归纳如下： （1）初期损伤可引起释放炎症介质(如组胺、5-羟色胺、溶酶体酶、缓激肽、补体白三烯和前列腺素等)； （2）扩张血管； （3）增加血管通透性和渗出液； （4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用； （5）结缔组织细胞增生。 前列腺素(prostaglandin,PGs)是一个重要的炎症介质。 寻找非甾体抗炎药NSAIDs的重要途径: 研究炎症介质（如前列腺素）的化学结构及其生物活性; 寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂。 NSAIDs是通过抑制花生四烯酸环氧合酶，阻断前列腺素的合成，而显示出消炎、解热、镇痛作用的。 第一节 非甾体抗炎药的作用机制一、炎症的病理  二、PGs及相关物质的生物合成和作用 1、化学结构及命名 PGs是由一族含五元环和两条侧链的20个碳不饱和羧基脂肪酸，其基本结构是前列腺烷酸，按环戊烷上的取代基不同可分成A、B、C、D、E、F、G、H、I各类。 如PGF系列的结构：9位、11位均有α-羟基取代 侧链上双键数目用下标的阿拉伯数字表示如PGF2 9-位取代基的立体化学，用α、β标示，如PGE2α 前列烷酸 prostanoic acid 第一节 非甾体抗炎药的作用机制 （一）前列腺素及相关物质的合成和作用 2、前列腺素的生物合成和作用 前列腺素(PGs) 花生四烯酸(AA) 血栓素(TXs) 前列环素(PGI2) 白三烯(LTs) 前列腺素(PGs) 绝大多数结合在细胞膜的磷脂中。 当细胞膜接受某种刺激时(如炎性刺激)，由磷脂酶A2和磷脂酶C系统催化水解磷脂， AA被释放。 第一节 非甾体抗炎药的作用机制二、PGs及相关物质的生物合成和作用 释出的AA经两条途径氧化成不同的代谢产物。 环氧合酶(COX)途径合成PGs和TXs 脂氧化酶(LO)途径合成LTs。 第一节 非甾体抗炎药的作用机制二、PGs及相关物质的生物合成和作用 细胞磷脂膜 磷酸脂酶A2 花生四烯酸AA 环氧合酶COX PG过氧化酶 环内过氧化物,化学上很不稳定 环氧合酶(COX)代谢途径 图13-1 前列腺素的生物合成 PG内过氧化物E异构酶 PG内过氧化物还原酶 古胱甘肽-S-转移酶 环氧合酶存在于哺乳动物各种细胞的内质网具有很高的活性。 近年来研究发现环氧合酶有两种不同形式(同功酶)COX-1和COX-2。 (二) 血栓素的生物合成和作用 血栓素合成酶 前列环素合成酶 AA代谢的另一条途径为脂氧酶(LO)途径。脂氧酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。 细胞膜磷脂 磷脂酶A2 12-脂氧化酶 5-脂氧化酶 LTA合成酶 （三）白三烯的生物合成和作用 LTA水解酶 古胱甘肽-S-转移酶 图13-3 AA的脂氧化酶的代谢途径 谷氨酰转移酶 γ谷氨酰转移酶 甘氨酰转移酶 LTB4 LTF4 LTA4 LTE4 3、花生四烯酸代谢产物的作用 前列腺素(PGs) PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。 血栓素(TXs) TXA2具有提高血管张力和血小板聚集能力。可降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。 白三烯(LTs) 白三烯能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。而对许多过敏炎症的发生起重要作用的是LTC4和LTD4。 三、非甾体抗炎药的作用机理 非甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢（即抑制环氧合酶使前列腺素生物合成受阻）是其抗炎、解热、镇痛作用的主要机制。 第一节 非甾体抗炎药的作用机制 大多数NSAIDs对环氧合酶的抑制作用是可逆性抑制，抑制反应是一种平衡反应，抑制作