化学药物质量研究的一般内容.PPT

* （四)、制剂质量研究的一般内容 结合制剂工艺、剂型，也包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。 鉴别：注意排除辅料干扰 * 检查:除通则项目外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目 口服片剂、胶囊 溶出度、杂质、脆碎度—片剂 缓释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂 释放度 小剂量制剂 含量均匀度：10mg/5%;2mg/2%;25mg 注射剂 pH、溶液颜色、无菌、热原或细菌内毒素等 注射用粉末、冻干品 干燥失重或水分 大输液 重金属、不溶性微粒 * 制剂质量研究中的常见问题与分析陈海峰 制剂质量研究工作通常必须考虑辅料和工艺的影响，紧扣剂型特点 常见问题 1.项目不全：常规项目、理化性质、工艺、稳定性、临床 2.分析方法选择不当： 原料药的理化特征、处方 忽略制剂本身的影响 忽略了临床应用特点：溶出介质 忽略了稳定性研究结果 分析方法未能通过方法验证 3.方法学验证不充分：辅料 * 三、方法学研究 （一）方法的选择 1.方法选择的一般原则 应针对研究项目的目的选择。依据：文献、理论及试验；尽量选择不同原理的鉴别方法：化学法、色谱法、光谱法——方法之间的互补性； 常规项目参考药典，鉴别项——专属性；检查项——专属性、灵敏度和准确度；含量——专属性和准确度；有关物质和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，择优选择。 * 2.常规项目建议参照现行药典 3. 针对所研制产品的试验方法 鉴别：明确反应原理 制剂的鉴别方法要求尽可能与原料同，但需注意：辅料可能的干扰、浓度低——灵敏度 溶出度：仪器校正、选择方法、转速、介质（水、盐酸、缓冲液，脱气）、取样时间、取样点等。 UV尽量不用有毒、易挥发溶剂 * * * * * * * 化学药物质量研究的一般内容 一、前言 二、确定质量研究的内容 三、方法学研究 四、质量研究的阶段性和延续性 五、方法的再验证 * 前言 药品技术评价的核心就是：安全、有效和质量可控 安全、有效是前提 质量可控是保证安全、有效的物质基础；对质量研究各个阶段的实验数据进行汇总综合分析，只有充分结合药学研究的质量研究 * 1.质量研究工作过于简单，不够深入，对制订的质量标准不能给予有效的支持； 2.质量研究的内容不够全面、且无针对性（未结合制备工艺和稳定性研究结果），不能全面地反映产品的质量状况； 3.机械地认识质量研究工作，照搬其他品种的模式或硬套指导原则，不能反映产品的个性化特点； 4.方法学研究工作比较粗糙，很少考虑方法选择地合理性（无不同方法的对比研究）及所用方法的互补性； 5 方法的验证工作比较盲目，对哪些试验项目的方法需要验证及验证内容的重点不十分清楚，往往漏掉重要的验证内容，使审评人员无法判断方法的可行性； 6.我国新药申报分为申请临床研究和申报生产两个阶段，研发者大多仅重视临床前的质量研究工作，而忽视申报生产，以及工业化生产后因规模及其他变化导致产品质量变化的质量研究工作。 研发工作中的共性问题 * 制订科学合理、可行的质量标准的前提是要针对所研发的产品进行全面、系统、深入的质量研究工作。 地位及关系：质量研究是质量控制研究的重要组成部分 质量控制研究包括：原料药的制备工艺研究、结构确证研究，制剂的处方工艺研究，产品的质量研究和质量标准的制订，以及稳定性研究等整个药学部分的研究。 （一）质量研究目的 * （二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系 原料药的制备工艺研究与质量研究的关系 原料药的制备工艺研究可以为确定质量研究的内容提供信息，因为工艺本身直接提示了质量研究应关注的纯度问题。 起始原料、试剂、溶剂和催化剂——杂质 路线及反应条件——反应中间体、异构体、副反应产物 质量研究的结果可以验证工艺的合理性和可行性 * 化合物结构和质量研究的关系 化合物的结构类型和结构特征可以提示质量研究的方法 鉴别方法、检查方法和含量测定等 如特征官能团、异构体、晶型、结晶水的鉴别和检查，还可以根据其结构特点，分析可能的降解产物等。 质量研究的结果也可以验证其结构的正确性。如含水情况等。 （二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系 * 剂型、处方工艺和质量研究的关系 结合剂型的特点、给药途径和制备工艺确定～ 透皮制剂——释放度 脂质体——粒度、包封率、泄漏率和有机溶剂残留 口服固体制剂——溶出度/释放度 注射剂——pH、无菌、热原或细菌内毒素等 （二）质量研究的地位及与药学研究其它方面的关系 * 质量标准和质量研究的关系 质量标准是质量研究工作的高度总结和概括，是控制产品质量的直接措施，当然质量更取决于GMP，～中的项目能灵敏反映产品质量的变化情况，限度要依据安全性和有效性的研究结果确定