烷化剂类免疫制剂在肾脏疾病治疗中的临床进展.pptx

烷化剂类免疫制剂在肾脏疾病治疗中的临床进展;烷化剂;作用机制;细胞周期作用;常用烷化剂;环磷酰胺活化代谢过程;作用机制;环磷酰胺在肾脏疾病治疗中的应用;不建议IgAN患者使用激素联合CTX或AZA，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2D) 不建议GFR30mL/min的患者使用免疫抑制治疗，除非有新月体IgAN且肾功能迅速恶化 (2C) 不建议IgAN患者使用MMF (2C);CTX治疗进展型IgA肾病:肾功能减退减缓，蛋白尿减少;CTX-MPA序贯疗法治疗进展型IgA肾病;入选病例肾脏病理;一般资料基础治疗;Rasche FM, et al. Clin Exp Immunol. 2016, 183(2):307-16.;中位肾脏生存时间： CyP 10.5年 CyP-MPA 10.7年 IVIg 4.7年 未治疗患者1.2年;反复复发/激素依赖或激素抵抗的微小病变肾病;FSGS，KDIGO指南的建议：对高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、精神疾病、重症骨质疏松)，建议CNI作为一线药物 (2D) 建议CsA 3-5mg/kg/d，分次服药，至少使用4-6个月 (2B) CTX仅作为二线治疗方案 如果获得缓解，建议继续使用CsA治疗至少12个月，之后逐渐减量(2D);膜性肾病的初始治疗;对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病;免疫抑制剂治疗膜性肾病证据;环磷酰胺治疗SLE的发展历程;1976 (Donadio et al);2016年JASN:LN治疗依然主要依赖大剂量激素+广谱免疫抑制剂;III/IV型狼疮性肾炎的初始治疗方案;III/IV型狼疮性肾炎其他初始治疗方案 硫唑嘌呤 欧洲RCT： AZA +激素 vs. IV-CYC +激素 2年结果：治疗反应率无差异； AZA的副作用更少 长期随访： AZA 组复发率、Scr翻倍的风险更高，肾活检慢性病变更多 环孢素A 小型开放性RCT(N=40) ： CSA (9 M) vs. 静脉 口服CYC (非经典方案） 9个月，18个月的治疗反应率无差异 他克莫司+MMF 中国小型RCT比较他克莫司 (4 mg/d) + MMF (1 g/d) + 激素 vs. IV-CYC +激素 用于Class IV + V LN 6个月缓解率多靶点治疗90% vs CYC组45% (P=0.002) 尚未评估其他人种;维持治疗方案 激素 （≦10 mg/d 强的松 及相当的激素） + MMF（1-3g/d) (1B) 或 + AZA （1.5-2.5mg/kg/d) (1B) 或 + CNI （若不耐受MMF或AZA） （2C）;对起始治疗有应答的患者（蛋白尿减少≥50％）和GFR稳定或改善持续6～12个月的患者，推荐MMF（起始靶剂量2 g/d）或硫唑嘌呤[2 mg/(kg·d)]进行维持免疫抑制至少3年，同时，联合应用小剂量泼尼松龙[(5～7.5)mg/d] 如果起始MMF治疗有效，应持续应用 若有妊娠考虑，应换为硫唑嘌呤;Ⅴ型狼疮性肾炎;2009年一项42个国家的RCT研究；CTX 15 mg/kg每2-3周一次冲击(76例), CTX 2 mg/kg.d口服 (73例) 结论：疗效类似，CTX冲击治疗可减少一半剂量，显著降低治疗相关的白细胞减少症 2012年Harper L等通过平均4.3年的随访发现；静脉冲击治疗的复发率提高一倍，但是研究终点时的肾功能两组无统计学差异，不良反应也无差异;AAV引导期治疗: Rituximab vs. CTX;平均年龄68岁，GFR 18 ml/min/1.73 m2 Rituximab组持续缓解率76%，对照组82%(P=0.68) 严重不良反应发生率无差异 Rituximab组死亡率18%，对照组死亡率18% (P=1.00). 一年内rituximab组GFR平均升高19ml/min，对照组升高15 ml/min (P=0.14);Ann Rheum Dis 2015;74:1178-1182;CTX不良反应;骨髓抑制 呈剂量依赖性，多在静脉冲击后7-14天发生，以中性粒细胞抑制为主； 用药时应每2-4周监测血常规，WBC＜3.0×109/L时应调整剂量； 易发生病毒和细菌、真菌感染 性腺抑制 大剂量CTX可能导致男性或女性永久性不育 女性患者使用大剂量CTX治疗（每月一次×6次，每三月一次×6次）闭经发生率（25岁 12%， 30岁 27%，30岁 62% ）???大剂量CTX治疗（每月一次×6次）后不育率10% 致肿瘤及致畸作用 膀胱癌、皮肤癌、白细胞、NHL 消化道症状 食欲减退、恶心、呕吐、肝酶升高