pd-1单抗临床应用.ppt

PD-1/PDL-1单抗的临床应用 复杂的肿瘤：免疫系统 Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10. 传统治疗锦上添花 Checkpoint抑制剂开疆辟土 肿瘤细胞抗原释放 (肿瘤细胞) 肿瘤抗原提呈 启动和激活 (APCs和T细胞) T细胞转运至肿瘤 (CTLs) T细胞浸润进肿瘤 T细胞识别肿瘤细胞 杀灭肿瘤细胞 肿瘤通过多种机制发生免疫逃逸 肿瘤抗原表达下调 与免疫细胞Cross-talk导致微环境中的免疫抑制增强 免疫抑制性细胞因子水平升高 免疫检查点蛋白(checkpoint protein)过表达，如PD-1/PD-L1 Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013. 25;39(1):1-10. Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(24):6580-7. Stromal PD-L1 modulation of T cells Immune cell modulation of T cells PD-L1/PD-1-mediated inhibition oftumor cell killing IFNg-mediatedupregulation of tumor PD-L1 Priming and activation of T cells PD-L2-mediated inhibition of TH2 T cells receptor B7.1 PD-1（programmed death-1）最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡分子-1。 PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。多种肿瘤细胞表面表达PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。 PD-1/PD-L1简介 目前，PD-1的配体被证实有两个，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。 PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细胞（APCs）、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，且许多癌组织较正常组织中的PD-L1表达水平明显上调。应用免疫组织化学方法，已先后在乳腺癌、肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶质瘤、黑素瘤等人类肿瘤组织中检测到PD-L1蛋白的表达，且PDL1的表达水平和患者的临床及预后紧密相关。 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。 通过阻断PD-L1/PD-1信号通路可有效抑制肿瘤生长，可根据此设计新的对肿瘤免疫逃逸的治疗方案，来加强T细胞对肿瘤的杀伤作用。 PD1/PDL1在肿瘤免疫治疗中的作用 PD-L1单抗能有效抑制局部肿瘤生长； 阻断PD-1/PD-L1信号可以促进肿瘤抗原特异性T细胞的增值，发挥杀伤肿瘤细胞的作用； 阻断肿瘤细胞上相关PD-L1信号可上调浸润CD8T细胞IFN-R的分泌，表明PD-1/PD-L1信号通路的阻断在以诱导免疫应答为目的的肿瘤免疫应答中发挥作用； 选择抗PD-L1单抗配合肿瘤疫苗进行肿瘤免疫治疗可有效加强肿瘤疫苗的免疫激活作用，减弱肿瘤微环境对疗效的影响； 随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入研究，该信号通路在免疫细胞中的作用逐渐被了解。通过阻断T淋巴细胞表面的PD-1蛋白与肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白的结合，从而激发免疫系统清除肿瘤细胞的潜力，对肿瘤细胞发起攻击的治疗方法。现已取得一定的临床疗效。 PD-1或PDL-1抗体治疗肿瘤其特应性、安全性更高。 PD-1/PDL1单抗作用机制 T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面PDL1结合，导致肿瘤免疫逃逸。 PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合 有了这些单抗，T细胞即可识别肿瘤细胞 T细胞消灭肿瘤细胞 FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗 百时美施贵宝的PD-1抑制剂(Opdivo Nivolumab 欧狄沃)作为末线药物治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌。 PD-1单抗临床适应症-Opdivo（欧狄沃） 一线治疗Braf v600野生型不可手术切除或转移性黑色素瘤。二线治疗接受ipilimumab疗