他汀类药物副作用的监测与处理.PPTVIP

2010年荟萃分析结果显示：他汀9%增加新发糖尿病风险 Lancet.?2010;375(9716):735-42 平均随访4年中，新发糖尿病发生率 225例患者使用他汀4年(1000患者/年）： Lancet.?2010;375(9716):735-42; 预防 5.4例 死亡或心梗 发生 1例 新发糖尿病 如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用， 他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险 = 9 : 1 Lancet 2010; (Comments) 他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险 Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564. 比值比 (95% CI) 大剂量他汀的糖尿病事件率更高 0.5 1.0 2.0 OR (95% CI) 1.01 (0.76-1.34) 1.37 (0.94-2.01) 1.19 (1.02-1.38) 1.15 (0.95-1.40) 1.07 (0.95-1.21) 1.12 (1.04-1.22) 中剂量他汀 99/1688 (5.9) 47/1736 (2.7) 358/3797 (9.4) 209/3724 (5.6) 587/5399 (10.9) 1300/16344 (8.0) 大剂量他汀 101/1707 (5.9) 65/1768 (3.7) 418/3798 (11.0) 240/3737 (6.4) 625/5398 (11.6) 1449/16408 (8.8) 新发糖尿病 PROVE IT-TIMI 22 2004 A to Z 2004 TNT 2005 IDEAL 2005 SEARCH 2010 OR 异质性：I2=0%；P=0.60 事件/总体，N (%) 中剂量他汀的糖尿病事件率更高 2011年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高(5项大型临床试验，n=32752) 大剂量他汀每治疗1000例，增加2例新发糖尿病 Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681 5项强化 vs. 常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH) 强化 vs. 常规他汀治疗 (1年时LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脉死亡和非致死性心梗 ↓13% (P0.0001) 冠脉血运重建 ↓19% (P0.0001) 缺血性卒中 ↓16% (P=0.005) 2010年最新荟萃分析显示：强化降低LDL-C带来更多的临床获益 因此我们要注意这一改变只是代表监测手段的改变，而不代表肝酶监测重要度的降低。他汀高剂量下的肝脏安全性仍然是临床应用中不得不面对的问题。 本篇荟萃分析中汇总了各种他汀对ALT的影响。结果显示，随着剂量翻倍，辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的肝损发生率出现了急剧的上升，以阿托伐他汀为例，其80mg高剂量的肝损发生率是其20mg的11倍，是其40mg的4倍左右。 就本次FDA撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求我们可以作出以下小结：尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可以有效识别他汀导致的肝损伤，但中国作为肝病大国，肝脏的安全性仍需关注，因此需尽量避免使用超大剂量的他汀。 * 一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，显示发生的198例与他汀相关的药物相互作用中，约2/3的事件是与CYP450 3A4抑制剂合用所导致的，由此可见，使用经CYP450 3A4代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性。 * 通过以上数据，我们可以看到经过CYP450 3A4介导的药物相互作用越来越受到关注。 这张表格列举了经CYP450 3A4代谢的药物，其中降脂药经CYP450 3A4代谢的包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀，这些药物与表中列举出的常用抗凝药、抗心律失常药、降压药和降糖药都有可能产生经CYP450 3A4介导的药物相互作用，从而增加肌病和横纹肌溶解症的发生风险。 从这张表格中可以看到，在所有9篇文献中，涉及阿托伐他汀的文献共8篇，而涉及瑞舒伐他汀的文献仅5篇。其中关于增加HbA1c水平的3篇文献中，都涉及阿托伐他汀，但却没有涉及到瑞舒伐他汀。 如果他汀引起的糖尿病风险无法避免，那么如何能把这种风险降到最低呢？ 近期一项纳入5项大型研究，共计32752例患者的荟萃分析结果显示，与使用中剂量他汀相比，使用大剂量他汀将会多产生149例的新发糖尿病事件 (OR=1,12；95% CI：1.04-1.22)。 即与中剂量他汀相比，大剂量他汀治疗中，每1000例患者-年将会多出现2例新发糖尿病事件 (18.9例事件/1000例患者-年 vs 16.9例事件/1000例