第四章 中枢神经系统药物药理.doc

第四章 中枢神经系统药物药理 教学目的要求：掌握苯二氮卓类药物、巴比妥类及常见麻醉性镇痛药药理作用、作用机制、临床应用与不良反应；了解解热镇痛抗炎药的共同作用与作用机制。掌握乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用与不良反应；了解吲哚美辛、布洛芬的药理作用与临床应用。 课时数：6。 第一节 镇静催眠药 睡眠是人体一种重要的生理过程。美国佛罗里达大学免疫学家们长期以来对睡眠，催眠与人体免疫力作了一系列的研究，并得出结论：睡眠除了可以消除疲劳，使人产生新的活力外，还与提高免疫力，抵抗疾病的能力有密切的关系。每晚10点~2点是人体细胞代谢最活跃的时间，此时不睡觉细胞新陈代谢受到影响，长此以往，人就会加速衰老。而且长时间晚睡或睡眠不足者，即使次日补足睡眠，也换回不了损失。因此科学家们喊出了一句响亮的口号：健康的体魄来自睡眠。 临床上对各种不良睡眠（入睡时间30’,睡眠过程中多次起来1次;清醒后仍感疲倦），统称为”失眠症”(insomnia)。静催眠药的作用：缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪，促进和维持近似生理睡眠。当药物剂量小时，主要起镇静作用，剂量大时起催眠作用。 目前常用的镇静催眠药：苯二氮卓类、巴比妥类、其他。 一、苯二氮卓类 benzodiazepine (BZ,BDZ) 传统的镇静催眠药（巴比妥类）都是普遍的中枢抑制随着剂量的↗而出现镇静、催眠、嗜睡、抗惊厥和麻醉作用，中毒量可致中枢抑制，呼吸麻痹而死亡。但BZ不符合上述规律，即使很大剂量也不引起麻醉、中枢麻痹。（安全范围大，已基本取代了其他）。 1957年，合成的第一个BZ药物是氯氮卓（利眠宁）。60年代后，相继大批BZ药物合成，至今约有3000余种，常用的20~30种。 [构效关系] 基本化学结构是二个苯环和一个7元环稠骈而成的1，4苯并二氮卓（三个环A、B、C） 1. A环上R7被卤素取代或硝基取代，药物活性↑ 2. C环上的R2’被卤素取代，活性↑ 3. B环上的R2（羰基O）被S or甲胺基取代，活性↓ [体内过程] 1. BZ口服吸收快而完全，由于各种药物的吸收速率不同，所以达到Cmax的时间快的约需1hr（如三唑仑），慢的则需几个hr。 2. BZ与血浆蛋白的结合与药物的脂溶性相平行，脂溶性高的，血浆蛋白结合率高。 如：地西泮（dizepam），血浆蛋白结合率99%，这样进入中枢的只有1%。（但地西泮脂溶性高，服药后可迅速分布于脑组织，随后再进行再分布而蓄积于脂肪组织和肌组织，脑内浓度迅速下降），表明药物选择性好，药效强，但中枢抑制作用出现快，维持时间短。 3.大多数BZ经肝药酶代谢成有活性的代谢物，其t1/2明显长于母体。新生儿，老年人，严重肝病患者，药物的t1/2显著延长。 4.BZ最终与葡萄糖醛酸结合灭活，经肾脏排出体外。 地西泮 [药理作用][临床应用] 1.抗焦虑： 焦虑是一种精神情感活动的表现，轻度焦虑属于正常的情绪反应范围，焦虑症患者除了自感恐惧，紧张、忧虑，还伴有症状：如心悸、出汗、震颤、腹痛，大小便紧迫感（植物神经功能紊乱），称：焦虑性神经官能症，简称“焦虑症”。 动物实验抗焦虑模型研究证明BZ有抗焦虑作用。如在rat的“冲突惩罚”实验中，能明显减弱惩罚的抑制作用。这一实验是一种操作式条件反射实验：以食物为奖赏，以电击足部为惩罚。Rat经过训练后，只要压杆数次就可以获得食物，训练成功后，再加一非条件st——电击。即在rat压杆获得食物之际，不定的立即结合电击，这样rat由于饥饿要压杆觅食，但又怕遭电击，因此而产生一种“焦虑症状”——在实验箱内徘徊不前，使压杆次数明显↓。小剂量BZ能解除rat这种抑制状态，使rat压杆次数明显增多。 BZ抗焦虑的作用部位主要在调节情绪反应的边缘系统，抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递。治疗时根据不同的病情选择不同疗效的BZ。 持续性焦虑→长效，间断性→中、短效药物。 2.镇静催眠： 随着BZ剂量↑，可产生镇静催眠作用①抑制边缘系统对网状结构的激活②阻止网状结构由于刺激而产生的觉醒脑电波。 作用特点：优于巴比妥类。 ①对中枢有抑制，但不引起麻醉、麻痹。治疗指数高（TD50/ED50，TC50/EC50），对呼吸影响小，安全范围大（ED95~TD5之间的距离）。 ②较小影响REM时相，停药后反跳现象轻（产生依赖性而停药困难）。 ③对肝药酶无诱导作用，较少影响其它药物的代谢。 ④依赖性戒断症状较轻，思睡、运动失调等副作用较轻。 3.抗惊厥、抗癫痫： 惊厥是CNS过度兴奋的一种症状，表现为骨骼肌不自主的强烈收缩，常见的有：小儿高热（抽筋），子痫（妊娠20W以后，在高血压基础上，抽筋）破伤风（角弓反张）等。 ①促进中枢GABA神经元（抑制性neuron）的突触传递功能，临床上常用于辅助治疗多种疾