阿片类药物药理学特点及临床选择.PPTVIP

四、阿片类药物的临床选择 （一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择 概述 肝脏是阿片药物最主要的代谢器官，大部分的阿片类药物主要通过尿液排泄 无论是原发性还是继发性的肝、肾功能不全，在使用阿片药物治疗癌痛时都会变得异常复杂 药物清除率的大幅变化 药物原型及活性代谢产物的产生和蓄积 药物本身或者活性代谢产物的直接毒性 癌痛患者肝、肾功能不全发生率高 （一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择 肝脏摄取率（0~1）之间 0：肝脏不能代谢药物， 1.0：通过一次代谢就可以代谢整个药物 ＞0.7：高摄取率 0.3~0.7：中等摄取率 ＜0.3：低摄取率 药物 肝脏摄取率 吗啡 0.76 羟考酮 ＞0.7 (???) 氢吗啡酮 0.51 美沙酮 ＜0.3 芬太尼 （TDS） 0.8~1.0 舒芬太尼 ≈1.0 Shyam Gelot, PharmD, BCPS. Opioid Dosing in Renal and Hepatic Impairment. US Pharm. 2014;39(8):34-38.? （一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择 肝能不全 药物 肝功能不全 吗啡 肝硬化患者口服吗啡后半衰期和血药浓度显著地增加，生物利用度达到101%，而健康人群大约是30-40%。严重肝功能不全禁用 轻中度：1/3~1/2 羟考酮 轻中度肝功能不全者，血浆羟考酮、去甲羟考酮峰值浓度分别增高50%和20%，羟考酮清除半衰期延长2.3h，重度肝功能不全禁用 轻中度：1/3~1/2 氢吗啡酮 中度肝功能不全氢吗啡酮的暴露量（Cmax）与AUC增加4倍 轻中度:1/2~2/3；中度：1/4~1/2 美沙酮 慎用；因增加游离药物而积聚的危险 芬太尼 （TDS） 可延迟其清除，肝硬变患者单次使用芬太尼透皮贴剂时，尽管其血清浓度有升高的趋势，但其药代动力学不改变。 必要时适当减量 舒芬太尼 可延迟其清除，硬化患者药代动力学参数均同龄正常对照组没有显著性差别 相对安全（长期使用减量？） （一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择 肾功能不全 药物 肾功能不全 吗啡 肌酐清除率＜30ml/min，对吗啡的暴露量增加4倍。严重肾功能不全禁用（肌酐清除率＜10ml/min） 1/4~1/2 羟考酮 轻中度肾功能不全者，血浆羟考酮、去甲羟考酮峰值浓度分别增高50%和20%，羟考酮清除半衰期延长1h，严重肾功能不全禁用（肌酐清除率＜10ml/min） 1/3~1/2 氢吗啡酮 肌酐清除率40~60ml/min，对氢吗啡酮的暴露量增加2倍。严重肾功能不全禁用（肌酐清除率＜10ml/min） 1/4~1/2 美沙酮 无活性代谢产物，药代动力学影响较小。 相对安全， GFR＜10ml/min时1/2量 芬太尼 （TDS） 透析可改变芬太尼的分布，并可影响其血清浓度 相对安全， GFR＜10ml/min时1/2量 舒芬太尼 无合并症的肾功能衰竭和肝硬化对舒 芬太尼的药代动力学无明显影响，肾移植后患者舒芬太尼血浆浓度有可能升高 相对安全，包括透析患者 （一）肝、肾功能不全者阿片类药物的选择 基于GFR的剂量调整 Shyam Gelot, PharmD, BCPS. Opioid Dosing in Renal and Hepatic Impairment. US Pharm. 2014;39(8):34-38.? （二）特殊癌痛类型阿片类药物的选择 癌性内脏痛 内脏痛与阿片受体 曲马多 抗抑郁药 (TCA/SSRI) 5-HT4 激动剂 μ-和κ-阿片受体激动剂 NMDA 拮抗剂 加巴噴丁/普瑞巴林 * 受体对其配体具有高度亲和力，表观解离常数KD值通常在nmol/L水平 * （一）都是膜蛋白，由α、β、γ三个亚单位组成，α亚单位有特异GTP蛋白结合位点，有GTP活性，不同G蛋白的结构差异主要表现在α亚单位，β和γ组成二聚体。 （二）无激动剂存在时，三个亚单位呈聚合状态（αβγ），激动剂（agonist）存在时，受体活化并与二聚体形成复合物，释放出GDP，形成R-Agonist. αβγ, 在Mg2+存在时GTP与α亚基上的GDP位点结合，使复合物解离为R.βγ二聚体，以及激活的α.GTP亚单位，后者激活效应器。  * 所有阿片类亚受体的内源性配体均未发现 临床上尚无高选择性或特异性亚受体激动或拮抗药，故阿片类药物效应有可比的等效剂量。此类药物一般均可制止术后痛和癌痛，但也可能带来受体效应的生理改变。 * 激动剂（agonist）——与受体结合后能产生生物效应的配体； 拮抗剂（antagonist）——与受体结合，但不产生相应的生物效应，且可拮抗激动剂作用的配体； 部分激动剂（partial agonist）——既有激动作用，又有拮抗作用的配体。 *