ISPE—无菌生产设施.ppt

ISPE-无菌生产设施 2018年3月 目录 一、概念、基本原则 范围： 制药工程基准指南系列，第二版，2011年9月。 无菌生产施主要用于制药行业内无菌药品生产设施的设计、建造、调试和确认。它既不是一个标准也不是GMP法规。其目的不是为了取代适用于此类设施的法律、规范、指南、标准或法规。 一、概念、基本原则 无菌生产设施囊括了原料药和制剂产品的无菌工艺和最终灭菌设施，主要用于非肠道给药药品。也适用于通过传统化学方式或生物过程生产出的原料药进行的药品的生产。 无菌生产设施关注商业规模的无菌药品生产。医药器械不包括在内。其内容涵盖无菌原料药的设施，但不涉及无菌原料药的工艺和设备。 范围： 一、概念、基本原则 风险评估： 无菌产品需要严格控制微粒、微生物和内毒素等污染。无菌工艺的目的是生成出无菌产品，最大程度减少或消除潜在的污染风险。最终灭菌工艺的目标是在非无菌生产阶段控制和最大程度减少产品的生物负荷，然后应用灭菌工艺，确保已灌装并密封的产品的质量。 不适合最终灭菌采用无菌工艺--------玻璃酸钠注射液（除菌过滤） 一、概念、基本原则 影响无菌产品生产设施设计的因素： 包装 规模或产量的要求 产品如何进出生产区域 是否有亚批货或连续工艺（隧道灭菌） 潜在的交叉污染，对敏感成分需要早期考虑 通过设计或其他控制方法降低风险 一、概念、基本原则 FDA在21 世纪初发布的GMPs (参考文献5附录3）指出： 应采用基于风险和科学的方法，以确保生产出高质量产品。无菌生产需要特殊步骤来降低风险（特别是生物污染），应采用合适的控制方法，尽量减少（或消除）微粒和微生物的侵入。 ICHQ9附录Ⅱ.4中质量风险管理“设施，设备和公用工程的质量风险管理” 厂房设施f设备的设计 厂房设施的卫生 厂房设施设备／公用工程的确认 设备的清洁和环境控制 校验/预防维护 计算机系统和计算机控制设备 一、概念、基本原则 无菌生产关键工艺步骤： 配料 配制和无菌过虑 转运至冻干机 灌装和加塞（初级密封） 直接接触产品的容器和胶塞的准备，灭菌和除热原 已灭菌设备和部件的储存和转运 工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌 一、概念、基本原则 产品污染途径：通过人员,物料或设备污染污染,通过尘埃粒子污染。 造成化学和生物污染的其它物质包括： 灰尘、污垢、毛屑 有毒物质 内毒素 引发感染的物质／生物试剂 其他药品或药品组分的残留物 一、概念、基本原则 采取的措施包括： 选择密闭工艺 去除污染物来源 使用隔离技术,严格控制人流和物流 设计和执行有效的清洁和灭菌程序 人员着装 人员培训和生产环境控制 一、概念、基本原则 一、概念、基本原则 环境污染控制方法 常规的洁净室技术 限制进出隔离系统 隔离器 一、概念、基本原则 限 制 性 隔 离 系 统 一、概念、基本原则 生产无菌产品有两种工艺路线： 1. 无菌工艺 2. 最终灭菌工艺 无菌工艺与最终灭菌工艺，在以下方面有显著区别： 厂房设施布局 环境的级别 HVAC系统的设计 随后的环境监控 一、概念、基本原则 ISPE建议的无菌灌装和最终灭菌产品的环境分饭，包括美国和欧盟法规的比较 一、概念、基本原则 限制性进入系统无菌生产举例 暴露的产品和容器应使用单向流进行保护，在7级背景下的局部动态5级下进行操作，例如灌装点，已加塞的玻瓶转运至冻干机或从冻干机中运出， API 中间体的灌装等。为使洁净度5级区域的隔离和保护符合要求，生产厂可将限制进出隔离系统周边环境提高到洁净度6级，但这不是常规做法。应为7级和5级的环境提供适当的原料，设备和公用设施，人员必须合理着装。通过空气过滤，气流流向，合理的压差等控制环境条件。通过控制人员流动，物料进出，降低潜在的化学或生物污染风险。洁净室表面应易清洁，消毒和灭菌，无菌生产区及关键生产区表面要求更高。 一、概念、基本原则 采用隔离器防止产品的生物污染，将人员与操作环境完全隔离。隔离器的消毒灭菌通常采用自动化系统，如汽化过氧化氢（ VHP ）等，人不得进入隔离器，物料通过α －ß对接通道或类似方法进入。隔离器放置的背景房间（周围环境）的空气质量要求比限制性进入系统低。隔离器安装的背景环境最低应为8级。 一、概念、基本原则 生产区域和HVAC系统术语 定义特殊工艺区域的分级的关键标准如： I.定义‘动态’、‘静态’或两种均定义的标准。 2.精确定义‘静态’的标准。 3. 微生物学分级标准 4. 非活性微粒标准 由于FDA更新了无菌工艺指南， ISPE也对本指南进行更新，尽可能与FDA使用的专有名词一致，同时考虑其他法规监管当局的要求。本指南中5级， 6级， 7级和8级是与ISO5, 6, 7, 8级一致的（动态），但是也包括了ISO 中没有的静态标准和微生物标准。表2.2和表5.1