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半胱胺有关物质方法 色谱柱：Waters Xselect CHS C18 250*4.6mm 5μm 检测波长：200nm 进样量：20μl 柱温：30℃ 流动相A：0.1%全氟丁基磺酸∶乙腈=85：15 流动相B：0.1%全氟丁基磺酸∶乙腈=70：30 梯度洗脱： 稀释剂：0.01N盐酸水溶液 流速：1.0ml/min 进样盘温度：2～8℃ 样品浓度：1.5mg/ml 检测波长的选择 稀释剂的选择 半胱胺盐酸盐对照溶液（水溶解）（4小时对比） 半胱胺盐酸盐对照溶液（0.01N盐酸溶解）（20小时以上对比） 有关物质方法图谱 样品及空白 两批检验结果 S120418 保留时间(min) 杂质名称 含量（%） 归一化含量（%） 校正因子 1.9 盐酸空白峰 / / / 3.741 1,3-噻唑烷-2-酮 0.4 1.3926 0.3 5.362 2-巯基-1,3-噻唑烷 0.0277 0.0075 0.27 11.464 半胱胺 / 97.0356 N/A 24.520 未知杂质 0.2522 0.2522 N/A 29.559 胱胺 1.6734 0.9718 1.72 S111024 保留时间(min) 杂质名称 含量（%） 归一化含量（%） 校正因子 1.9 盐酸空白峰 / / / 3.735 1,3-噻唑烷-2-酮 0.018 0.0654 0.3 5.362 2-巯基-1,3-噻唑烷 ND ND 0.27 11.435 半胱胺 / 97.6698 N/A 24.496 未知杂质 0.2522 0.2522 N/A 29.512 胱胺 3.74 2.19 1.72 检测方法及质量标准 性状：白色或类白色粉末 鉴别：供试品的保留时间与对照品在含量测定项下保留时间一致 干失：60℃减压干燥小于1.0% 含量：≥95% 有关物质：1，3噻唑烷-2-酮＜2.0% 胱胺＜3.0% 单杂＜1.0% 总杂＜5.0% 已有相关药典药物的分析研究 采用药典方法进行所有项目的常规检测 工艺杂质的研究考察特有工艺杂质在已有药典有关物质方法的分离检出情况 方法验证：在不改变方法情况下，进行方法确认即可 不足信回复的相关研究及策略 国内申报的不足信回复背景：质量研究的不足信一般是与国内其它企业进行对比，未作研究或不合理的地方策略：逐条认真核实进行分析研究，在规定时间内完成回复 国外不足信回复（质量部分，与分析相关）背景：取得国内注册批文后进行国外申报，基本无太大原则性问题，主要突出表现在审评员对质量研究的个人见解策略：能进行分析研究的不考虑其合理性；难以进行分析研究的从工艺角度解释 非布司他的SFDA不足信及策略 1.提供的制备工艺资料比较简单，请补充物料控制、中间体控制 以及工艺过程控制、关键工艺步骤等工艺研究资料。精制工艺与产品的纯度、晶型密切相关，注意提供精制工艺研究资料。策略：分析中心对关键起始物料及最后三步的反应中间体建立检测HPLC方法并对方法进行验证。 2.在中间体VI的合成中，使用了试剂1-溴-2-甲基丙烷（溴代异丁烷），其中可能含有溴代正丁烷、溴代正丙烷、溴代异丙烷等杂质，经后续的反应步骤，可能产生与非布司他结构类似的工艺杂质，建议增订所用溴代异丁烷的内控标准，注意对杂质（单杂、总杂）、含量等项目的控制。提供质控方法的验证资料，说明杂质检查方法对类似结构杂质的专属性。策略：补充：鉴于含溴代正丁烷、溴代正丙烷、溴代异丙烷等基团的杂质复杂，短时间无法提供，根据建议严格制定物料1-溴-2-甲基丙烷的标准，包括单杂、总杂、含量等项目，并提供检测方法验证报告。 3.有关物质：检测波长建议修订为不超过220nm，再对流动相组成/比例进行考察，重新进行方法学研究；根据制备工艺、适度条件降解试验，对本品中可能存在的工艺杂质（原料引入的杂质、反应副产物等）、降解产物进行研究分析，以验证方法的专属性，光照降解建议对药物的乙腈溶液进行，另请提供粗品的HPLC图谱，注意考察主峰与非布司他结构中氰基被甲醛基替代的杂质（第5步反应中未反应完全的中间体IV的后续反应产物）的分离情况；请与原研制剂进行杂质谱（种类、含量）的对比研究，参照相关技术要求对杂质进行研究，合理制定杂质限度。策略：鉴于药审中心对原上报的有关物质检测方法不认可（230nm），请参照华东批准的标准进行有关物质方法研究（219nm），请工艺负责人提供工艺中可能存在的反应副产物，反应副产物、起始物料、中间体均