新生儿与全肠外营养有关的胆汁淤积.doc

新生儿与全肠外营养有关的胆汁淤积 完全肠道外营养(total parenteral nutrition,TPN)在新生儿领域已应用多年，与其相 关的并发症也有报道，其中与TPN有关胆汁淤积(TPN-associated cholestasis,TPNAC)是较 常见和较严重的并发症之一，极少数可发展为胆汁淤积性肝硬化、肝功能衰竭。为了对该并 发症有一较全面了解，避免或减少该并发症的发生，有必要对近年研究进展作一综述。 1　病因 　　目前对单一的病因很难确立，大多学者认为可由多因素引起。 1.1　细菌易位　细菌易位已被认为是应用TPN期间引起肝功能异 常的因素之一 。现已知新生儿，尤其是未成熟儿应用TPN时可导致胆汁淤积。新生儿由于肠道 屏障功能、免疫系统反应都不成熟，故容易发生细菌易位。这提示TPNAC虽由多因素引起， 但细菌易位是主要因素。禁食期间，细菌滞留肠腔内，过度生长而引起细菌易 位，并产生内毒素，而内毒素是引起各组织炎症反应的物质，也是引起TPNAC的 重要因素。已表明脂多糖通过CD14受体位点结合巨噬细胞(如Kupffer细胞)。一 旦结合，脂多糖激活巨噬细胞使其释放γ-干扰素、肿瘤坏死因子、转移性生长因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)等炎性细胞因子。TGF-β可导致肝纤维化 (如肝硬化)，而纤维化和其他炎性细胞因子可加重胆汁淤积的程度，提示感染期高胆红素 血症加重的机制。 1.2　酶的缺乏　TPNAC容易发生于新生儿，是因为新生儿期某些 必需氨基酸的 酶活性不强，以致新生儿缺乏这些“必需氨基酸”之故。未成熟儿中常缺乏牛磺酸，是与 缺少相关的胱硫醚酶有关。在婴儿中，牛磺酸是结合胆汁酸盐的主要氨基酸， 故它的缺乏可引起胆汁淤积。通常的氨基酸配方中缺乏牛磺酸，近年来，新生 儿用改良后即添加牛磺酸的氨基酸，初步的数据表明可减少TPNAC的发生率。 1.3　禁食作用　缺乏肠道喂养，致使胆盐池枯萎，胆汁流动减少 ，可引起胆汁 滞留，胃肠道激素释放减少。长期TPN的病人血浆中胆囊收缩素(CCK)、胰高血糖素、胃泌素 、胃动素、胃抑肽素和胰泌素与不用TPN的病人存在明显的不同。CCK在肝胆 管中有两个作用：一是胆囊收缩所必需的，二是直接作用于肝引起肝内胆汁流(胆汁分泌)。 因此，TPN中缺乏CCK，可通过上述机制而导致胆汁淤积，成为TPNAC的高危因素。 1.4　肠外营养液(简称PN液)的组成成分　①热量：Hirai等 报道长 期高热量(292.88～585.76 kJ/kg.d-1)可引起肝细胞肿胀，导致TPNAC。②氨基 酸： 个别氨基酸有肝毒性作用，如色氨酸可减少胆汁流，丙氨酸可降 低肝细胞对牛磺酸盐的摄取，导致肝内牛磺酸的减少，使甘氨酸与胆汁结合增加，而后者可 能成为胆汁淤积的高危因素。③脂肪乳剂：Clayton等发现TPNAC的病儿血浆中 植物固醇浓度较高，所有在血清中找到的植物固醇均存在于脂肪乳剂中。正常饮食，植物固 醇极少从胃肠道吸收，但脂肪乳剂中所含的胆固醇，经过静脉输注而完全进入病儿体内。由 于其溶解度很低，肝处理能力差，易堆积，进而可导致胆汁淤积、肝功能的损害。Lyer等 人对新生豚鼠每天注射植物固醇(量与接受PN的病儿近似)，结果发现血清胆汁酸 水平明显升高，胆汁酸排泄明显下降，肝细胞小管分泌也明显被抑制。这些均提示植物固醇 可能是引起TPNAC的因素之一。④其他：现在应用的PN缺少胆碱和肉毒碱，此二者在脂肪代 谢中非常重要。实验证明，大鼠缺乏胆碱可引起肝脂肪变性，可能是因磷脂胆碱合成减少， 后者是磷脂合成脂蛋白所必须的。由于脂蛋白合成减少，甘油三酯在肝内堆积，形成脂肪肝 。低肉毒碱水平在应用PN的新生儿和成人均已证实。肉毒碱是由蛋氨酸和赖氨酸在肌肉和肝内合成，但在未成熟儿和新生儿中合成受限。肉毒碱通过线粒体，完全氧化长链脂肪，缺乏可导致肝、肌肉脂肪变性。 1.5　遗传因素　近来，胆汁淤积的遗传动物模型已在大鼠中进行，通过多药物 抵抗(mdr2)阻断P-糖蛋白基因。该基因与磷脂分泌和形成胆汁有关。如缺乏该基因，则胆汁中胆汁酸盐的浓度非常高，于是形成胆汁淤泥，导致胆汁淤积，并可直接损害肝。另已证明某些食物基质，如fibrate能减少mdr2的形成，所以缺乏肠道刺 激，可导致mdr2基因表达的缺乏，而使正常的胆汁流缺乏。 1.6　其他TPNAC与胎儿孕周、出生时体重成负相关。体重1 00 0 g，TPNAC的发生率明显升高，且TPN应用时间越长，发展为TPNAC的危险性越大。此外，有感染时还可加重TPNAC。 2　病理表现 2.1　光镜TPNAC的病儿和成人有较典型的组织学变化，但非特异性。肝细胞、胆小管、Kupffer细胞有胆汁淤积，以中心小叶最为严重。脂肪变性