眼部给药系统进展讲义.pptVIP

眼部药物新剂型 3.脂质体 药物被类脂双分子层包封成的微小泡囊 脂质体有单室与多室之分 小单室脂质体的粒径在0.02～0.08μm之间， 大单室脂质体的粒径在0.1～1μm之间， 多室脂质体的粒径在1～5μm之间。 眼部药物新剂型 3.1 脂质体的结构 组成脂质体的磷脂具有两亲性 分散在水中时分子有序排列 眼部药物新剂型 3.2 脂质体生产中的问题 磷脂的纯度与稳定性 体内不稳定 包封率问题（特别是某些水溶性药物） 渗漏问题 眼部药物新剂型 4.环糊精包合物 包合物系指一种分子被包嵌于另一种 分子的空穴结构内，形成包合物的技术。 这种包合物是由主分子（host-molecule） 和客分子两种组分加合组成，主分子具有较大空穴结构， 足以将客分子容纳在内形成分子囊 眼部药物新剂型 环糊精结构 眼部药物新剂型 环糊精包合物特点 CDs是惰性分子，HP- β-CD (45%)对人类及动物的眼睛无刺激性 提高药物的稳定性 使潮解性、挥发性或液体药物粉末化 增加不溶性药物的溶解度 提高药物的生物利用度 降低药物的毒副作用、刺激性，掩盖不良气味 调节释药速率 眼部药物新剂型 5. 植入剂 主要为供植入用的、灭菌的微型圆柱形固体制剂，直径约为3.2mm，长度约8mm ，可用压制法或模塑法制备。 植入给药后，药物可在作用部位释放药物，释药速率比较均匀且吸收慢，其含药量可高达其它给药途径的100倍，故血药水平比较平稳且持续时间可长达数月甚至数年。 眼部药物新剂型 5. 植入剂 广泛应用在眼部给药系统中，尤其在眼部后段的缓释给药中更为常见 药物从聚乳酸（PLA），聚乙醇酸（PGA），聚乳酸 - 乙醇酸共聚物（PLGA）里释放的过程通常由如下三个阶段构成，最初的突然释放，中间的缓慢释放和后期的突然释放 睫状神经营养因子（CNTF）从植入体细胞中缓慢释放，时间长达数星期，且无任何副作用。在兔模型上发现CNTF对感光细胞的保护作用存在剂量依赖性 眼部药物新剂型 6. 水凝胶体系 水凝胶是指具有吸收大量水分或生物体液的立体亲水性聚合物。 通过改变温度和pH值产生胶凝化作用而制得凝胶。 水凝胶广泛用于延长药物的滞留时间，但主要缺点是薄弱的机械强度，快速的侵蚀以及非生物降解性。 可通过齐聚反应改变胶凝温度来解决。如纤维素衍生物HPMC，其胶凝作用是较高温度下疏水部分相互作用的结果。 前体药物提高眼部药物生物利用度 前体药物(prodrug) 是一类由活性药物（active drug），亦称为母体药物）通过一定方法衍生成的药理惰性化合物，在体内经酶解获非酶解途径释放出活性药物 前体药物提高眼部药物生物利用度 前体药物具有很多优势： ◇可提高许多药物的生物利用度 ◇增加母体药物溶解性、稳定性、渗透性 ◇避免外排泵泵出药物等 前体药物提高眼部药物生物利用度 阿昔洛韦（ACV） 更昔洛韦（GCV）Phase 1 脂前体药物 研究现状 二肽 （甘氨酸，缬氨酸，酪氨酸） 卓越的角膜吸收和生物利用度 可非常有效的治疗HSV-1 引起的角膜上皮和基质角膜炎 高包封率的GCV缓释微球和其脂溶性前药 有效的防止奎尼丁被兔角膜P-gp排出 ＋ ＋ 眼部转运蛋白和外排泵 眼部转运蛋白包括肽、氨基酸、葡萄糖、乳酸盐、核苷酸主要存在于角膜、结膜及视网膜上皮细胞。 靶向于这些转运蛋白的前体药物或其类似物能够显著增加药物吸收及母体药物透膜渗透性。 这些前药能够被膜转运蛋白作为底物识别，从而被转运通过上皮细胞。随后前药释放出母体药物及配体，配体一般为营养物质因此无毒性。 眼部转运蛋白和外排泵 1. 肽转运蛋白 ◇主要分为PepT1，PepT2和肽/ 组氨酸转运蛋白 ◇很多药物是这类转运蛋白的底物 ◇作用明显，可用于靶向给药 ◇可通过适当的修饰，被肽转运蛋 白识别 眼部转运蛋白和外排泵 2. 葡萄糖转运体 ◇各亚型转运蛋白(Glut 1, Glut 3, Glut 4, 和Glut 5) ◇葡萄糖转运蛋白比其它 转运蛋白更有效 ◇但是高选择性葡萄糖转运体不能用于药物传递系统 Glut 1存在于脉络膜， 睫状环 视网膜和晶状体纤维 眼部转运蛋白和外排泵 分型 3. VC转运蛋白 作用明显 可用于靶向给药 低亲和高负载的 VC转运蛋白 高亲和力低负载量 钠依赖性VC转运蛋白 维他命C和抗坏血酸(AA)为抗氧化剂，因此能够保护角膜和其它眼部组织避免紫外辐射 眼部转运蛋白和外排泵 4. 氨基酸转运蛋白