胃肠道肿瘤转移和化疗耐药的分子机制武汉大学人民医院.pdf

1.推荐奖种: 中华医学科技奖医学科学技术奖 2.项目名称: 胃肠道肿瘤转移和化疗耐药的分子机制及临床应用 3.推荐单位或推荐科学家: 湖北省医学会 4.推荐意见: 该项目深入研究了消化道中晚期肿瘤的侵袭转移机制、化疗耐药和敏感机制以及新型化 疗药物联用改善肿瘤生存期机制；而在消化道早癌研究方面，开拓性的进行早癌分子标志物 筛选，发挥消化内镜的优势，使用染色内镜发现和诊断胃肠道早癌，同时积极发展内镜下黏 膜剥离术（ESD）等早癌手术治疗并进行临床推广应用，为今后肿瘤治疗和抗癌药物研发提 供理论支持，对肿瘤的早期诊断及预后判断均有极大价值。 该项目具有重要的临床价值和科学意义，而且兼备创新性、科学性和实用性。根据查新 报告结果，本课题的多数研究结果均属国际首次或率先发表，具有重要的学术价值和应用价 值。 本项目在研期间发表 SCI 代表论文 20 篇，申请专利 5 项。多次主办省级及武汉市消 化内镜及消化病会议及学习班，培养进修医生 100 余人，博士生 15 位、硕士生 17 位。 项目成果在全国 34 家医院推广应用，显著提高了消化道早癌的诊治水平，降低了化疗耐药 的发生，提高了消化道肿瘤的生存期和预后。 推荐该项目申报中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。 5.项目简介: 一、项目研究的目的意义: 胃肠道肿瘤是严重威胁人类健康的常见恶性疾病，中晚期患者术后的 5 年生存率不到 20%，早期诊断治疗后 5 年生存率可达 90%。但由于早期症状不明显，而且缺乏准确的分子 标志物，绝大多数胃肠道肿瘤患者就诊时已达中晚期。因此，胃肠道肿瘤的早诊早治、侵袭 转移和化疗耐药是肿瘤诊疗和防治的重要任务。本项目组在国家自然科学基金等的资助下， 经过 10 余年的研究，系统阐述中晚期胃肠道肿瘤的侵袭转移和化疗耐药发生机制，发现新 型化疗药物联用提高生存期及机制。并在消化道早癌方面开拓性筛选早癌标志物，应用染色 内镜和内镜下黏膜剥离术（ESD）实现早癌的早诊早治。 二、主要技术创新点: 1. 系 统 阐 述 胃 肠 道 肿 瘤 的 侵 袭 转 移 机 制 ： 发 现 结 肠 癌 侵 袭 转 移 与 信 号 通 路 Gastrin/CCK2R/p190RhoGEF/FAK/Paxillin 和 PTEN/PI3K/AKT/NF-kB/ Paxillin 相关；而胃癌的侵袭转移与信号通路 PTEN/PI3K/NFkB/ FAK 相关。 2. 揭示胃肠道肿瘤化疗耐药和敏感机制，同时发现新型化疗药物联用提高胃肠肿瘤生 存期机制：首先，在化疗耐药方面，发现 AKT1/NF-kB/Notch1/ PTEN 信号通路参与胃癌细 胞化疗耐药，发现 PI3K/AKT 参与胃癌细胞对依托泊苷和阿霉素产生化疗耐药；其次，在化 疗敏感性方面，揭示天然药物百里醌通过对 Notch1/PTEN、AKT/mTOR/S6、NF-kB 的调控而 增强吉西他滨对胰腺癌化疗的敏感性；发现阿霉素诱 PI3K/AKT 通路异常激活并通过 MDM2 磷酸化降低胃癌细胞的化疗敏感性。最后，提出化疗药物联合应用机制，首次发现紫杉醇联 合 S-1 相较于单用紫杉醇，患者的耐受性更好，生存期的延长、不良反应率少。 3.开拓性进行胃肠道早癌分子标志物筛选：发现 RhoGEF，FAK， P66shc1，Notch1 和 Fascin1 的高表达与结肠癌的发生发展相关；发现 Paxillin 蛋白高表达与食管癌分化程度 负相关；发现 AGXT2L1 低表达与胃癌和肠癌分化程度和预后相关。 4. 在胃肠道早癌中应用最新内镜诊疗技术，提高早癌诊治率：应用染色内镜，提高消 化道早癌诊断率。首创多种困难部位 ESD 操作策略，实现 200 余例消化道早癌 ESD 病人 总体组织学治愈率达 99%以上，一年复发率为 0，三年复发率约 1.3%；经检索本项目研究 成果国内外未见相同报道。经 5 位国内同行专家鉴定，该成果达到“国际先进水平”。 三、成果推广应用情况： 本项目研究期间多次承办中华医学会消化内镜分会消化道早癌学术会议及学习班，培养 进修医生 100 余人，博士生 20 余人、硕士生 60 余人；研究期间发表 SCI 代表论文 20 篇， 多篇发表在 Cell Death and Disease, Journal of Biological Chemistry 等高水平期刊。 共申请专利 5 项。该成果在 34 家大型